A reatividade das células T específicas da α-sinucleína está associada à doença de Parkinson pré-clínica e precoce

20 April 2020 - α-Synuclein-specific T cell reactivity is associated with preclinical and early Parkinson’s disease

Alterações do proteoma urinário na α-sinucleína em um modelo de camundongo transgênico da doença de Parkinson

April 05, 2020 - Urine proteome changes in an α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease.

Parkinson pode ser causado por células com defeito

Pesquisadores apontam que indivíduos com a doença podem ter nascido predispostos a ela

27/03/2020 • Uma pesquisa conduzida por uma equipe do Cedars-Sinai Medical Center, de Los Angeles (Califórnia), indicou que o desenvolvimento do Parkinson em pessoas com menos de 50 anos pode ter relação com células cerebrais “desordenadas” ou defeituosas presentes no corpo dos indivíduos desde o seu nascimento.

De acordo com o estudo conduzido por esse centro médico, essas células ficaram indetectáveis por décadas. Em outro direcionamento, os médicos também buscaram descobrir e desenvolver um medicamento que pudesse auxiliar pacientes no tratamento dessa doença.

O resultado disso foi publicado no periódico Nature Medicine e teve como foco pessoas jovens diagnosticadas com Parkinson.

Michele Tagliati, diretor do Movement Disorders Program (Programa de Desordens dos Movimentos, em tradução livre), vice-diretor e professor do departamento de Neurologia do Cedars-Sinai, afirmou, em reportagem publicada no site da instituição, que é comovente ver a doença em jovens, principalmente porque eles estão no auge da vida.

Tagliati, que também é coautor do trabalho, complementou dizendo que essa nova pesquisa dá a esperança de que um dia se consiga detectar a doença precocemente e, assim, adotar ações para preveni-la em indivíduos de grupos de risco.

Como foi conduzido o estudo
A doença ocorre quando os neurônios que geram a dopamina enfraquecem ou morrem. Essa substância é gerada no cérebro e ajuda na coordenação dos músculos. Conforme isso acontece, os sintomas pioram: nota-se a lentidão dos movimentos, o enrijecimento dos músculos, os tremores no corpo e a perda de equilíbrio.

Para desenvolver a pesquisa sobre a doença, a equipe gerou células-tronco especiais, chamadas de “células-tronco pluripotente induzidas” (iPSC, do termo em inglês induced pluripotent stem cells), das coletas de sangue dos pacientes com sinais precoces da doença de Parkinson. O processo consistiu em retornar células adultas ao seu estado embrionário.

As iPSCs, então, conseguem produzir qualquer tipo de célula do corpo humano, inclusive idêntica à do paciente. Desse modo, a equipe usou essas células para originar neurônios que produzem dopamina e, com isso, analisou suas funções.

Clive Svendsen, diretor e professor de Biomedicina do Cedars-Sinai, autor principal da pesquisa, disse, na publicação do site do Cedars-Sinai, que foi assim que eles conseguiram observar melhor como os neurônios produtores de dopamina devem funcionar desde o início na vida de um paciente.

Os pesquisadores também usaram o modelo de iPSC para testar algumas drogas que podem reverter as anormalidades por eles observadas. Estas foram:

O acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína, que ocorre em grande parte das formas do Parkinson.
Lisossomos que não funcionam bem – essas estruturas celulares similares a “latas de lixo” são usadas pela célula para se decompor e eliminar proteínas. São capazes de causar a anomalia anterior, o acúmulo de alfa-sinucleína.
Ainda na mesma publicação, Svendsen disse parecer que os neurônios da dopamina nesses indivíduos podem manipular alfa-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos, causando o surgimento dos sintomas da doença.

Uma das drogas testadas, a PEP005, que já é, inclusive, aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), reduziu os níveis de alfa-sinucleína. A equipe pretende fazer mais pesquisas para descobrir se as anormalidades encontradas nos neurônios dos jovens com predisposição à doença também existem em outras formas de Parkinson. Fonte: Summitsaude.

Doença de Parkinson: do intestino ao cérebro

24 March 2020 - Parkinson’s disease: from gut to brain.

Sinucleinopatias são doenças neurodegenerativas caracterizadas pelo acúmulo anormal de agregados de proteínas alfa-sinucleína (α-Syn) em neurônios, fibras nervosas ou células da glia. Na doença de Parkinson, as manifestações dos sintomas motores coincidem com o aparecimento da patologia α-Syn nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo, mas evidências crescentes sugerem que a patologia pode se originar mais cedo no trato gastrointestinal antes de progredir para o cérebro.

Ao mostrar que a inoculação de fibrilas α-Syn na parede do duodeno de camundongos idosos, mas não mais jovens, resultou na progressão da histopatologia α-Syn para o mesencéfalo e defeitos motores subsequentes, um novo estudo fornece mais evidências de sinucleinopatia periférica no início do Parkinson. (...)

α-sinucleína exossômica como biomarcador da doença de Parkinson

23 March 2020 - A quantidade de α-sinucleína contida nos exossomos derivados do cérebro no sangue pode fornecer um biomarcador da doença de Parkinson em estágio inicial, de acordo com um novo estudo publicado no European Journal of Neurology. A descoberta pode levar a um diagnóstico mais precoce da doença.

Em indivíduos com DP, o acúmulo patológico de α-sinucleína no cérebro começa anos antes que os sintomas da doença se tornem aparentes. O aumento da concentração de α-sinucleína no sangue foi proposto como um biomarcador da patologia precoce da DP; no entanto, a α-sinucleína é produzida por muitos tecidos diferentes, portanto, é difícil identificar alterações na α-sinucleína derivada do cérebro no sangue.

Estudos anteriores sugeriram que os neurônios podem liberar α-sinucleína empacotada dentro de vesículas ligadas à membrana conhecidas como exossomos. Os exossomos originários de neurônios podem ser identificados por marcadores de superfície específicos; portanto, no novo estudo, Jun Liu, Wenyan Kang e colegas procuraram estabelecer se as medições dos níveis dessa α-sinucleína exossômica no sangue poderiam fornecer um biomarcador de DP.

Os pesquisadores isolaram exossomos neuronais do plasma sanguíneo de 36 indivíduos com DP em estágio inicial, 17 indivíduos com DP avançada e 21 controles saudáveis. Os níveis de α-sinucleína exossômica foram maiores nos grupos de indivíduos com DP do que nos controles. Os níveis exossômicos de α-sinucleína também se correlacionaram com a gravidade dos sintomas motores e não motores da doença. Uma análise de características operacionais do receptor indicou que as medidas exossômicas de α-sinucleína derivadas do cérebro poderiam distinguir entre indivíduos com DP em estágio inicial e controles saudáveis ​​com uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 57,1%.

Os pesquisadores acompanharam alguns dos participantes do grupo em estágio inicial de DP uma média de 22 meses após a coleta da amostra inicial. Um aumento da α-sinucleína exossômica entre o primeiro e o segundo momento foi associado a uma piora dos sintomas motores durante esse período.

"As medidas exossômicas de α-sinucleína derivadas do cérebro podem distinguir entre indivíduos com DP em estágio inicial e controles saudáveis"

"Descobrimos que a α-sinucleína nos exossomos neuronais do plasma funcionou bem como um biomarcador para o diagnóstico precoce da DP e também como um marcador prognóstico para os aspectos motores da doença", diz Liu. "Em seguida, planejamos estabelecer coortes com um tamanho de amostra maior e acompanhamento mais longo para confirmar nossos achados em indivíduos com DP em estágio inicial". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Lipídios como a chave para entender o comportamento da α-sinucleína na doença de Parkinson

16 March 2020 - Lipids as the key to understanding α-synuclein behaviour in Parkinson disease.

Os cientistas identificam um novo alvo para as terapias de Parkinson

A região de controle master de uma proteína ligada à doença de Parkinson foi identificada pela primeira vez.

Foto superior: no lado esquerdo, está a região da cabeça de um verme de C. elegans com agregações potencialmente prejudiciais de alfa-sinucleína (marcadas com fluorescência verde). À direita, um verme está expressando alfa-sinucleína verde na qual a região de controle principal foi removida, o que mostra uma distribuição uniforme e não prejudicial da proteína.

MONDAY 9 MARCH 2020 - A descoberta, feita por cientistas do Centro Astbury de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Leeds, fornece um novo alvo para o desenvolvimento de terapias para tentar retardar ou até impedir a doença.

O Parkinson afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, causando neurodegeneração e dificuldades com os movimentos, que aumentam com o tempo.

Atualmente não há cura para a doença.

O estudo se concentrou em uma proteína chamada alfa-sinucleína, que está ligada ao aparecimento e progressão da doença de Parkinson.

A alfa-sinucleína é encontrada em células saudáveis ​​do sistema nervoso, mas surgem problemas quando se agrupam, ou se agregam, em placas conhecidas como amilóides, que podem atrapalhar a função normal.

Uma região curta da proteína alfa-sinucleína, conhecida como NAC, foi considerada a chave para a doença de Parkinson, pois é particularmente propensa a agregação.

Neste estudo, os pesquisadores Dr. Ciaran Doherty e Sabine Ulamec, pesquisadora de PhD do Astbury Centre em Leeds, descobriram que duas regiões fora do NAC desempenham um papel crítico no controle da formação de amilóide da alfa-sinucleína.

A remoção dessas regiões desativou a agregação em um ambiente de laboratório, mesmo que o NAC ainda estivesse presente.

Para investigar a importância dessas regiões de 'controle mestre' na agregação de proteínas em células vivas, a equipe uniu forças com a Dra. Patricija van Oosten Hawle e seus alunos, também membros do Astbury Center em Leeds.

Eles inseriram a alfa-sinucleína e uma variante da proteína que não possui as regiões controladoras principais nas células musculares dos vermes nematóides e monitoraram a agregação das proteínas e seus efeitos na mobilidade dos vermes - um organismo modelo comumente usado na pesquisa de distúrbios neurodegenerativos.

Quando as regiões de controle foram deletadas nos vermes, a alfa-sinucleína não mais formava agregados, e os vermes eram mais saudáveis ​​e mais móveis, mesmo na terceira idade, em comparação com os vermes que expressavam a proteína alfa-sinucleína normal.

Suas descobertas foram publicadas hoje na Nature Structural and Molecular Biology.

Função das regiões controladoras principais
A professora investigadora Sheena Radford, FMedSci FRS, diretora do Centro Astbury de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Leeds, disse: “Ao tentar combater doenças como a de Parkinson, o primeiro problema é identificar as principais áreas a serem atingidas com pequenas moléculas ou proteínas. medicamentos à base de plantas, como essas proteínas não possuem uma estrutura fixa, descartando os métodos tradicionais de design de medicamentos baseados na estrutura.

“Encontrar uma meta anteriormente negligenciada para focar esforços futuros é muito emocionante.

"Nossa descoberta de regiões controladoras principais pode abrir novas oportunidades para entender como a mutação da sequência de proteínas que causa a doença pode nos ajudar a encontrar o calcanhar de Aquiles para essas proteínas, a fim de almejar futuras intervenções terapêuticas".

A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas, Conselho Europeu de Pesquisa, Wellcome Trust e NC3Rs.

Função vs mau funcionamento
Embora a alfa-sinucleína esteja ligada à doença de Parkinson, também se acredita estar envolvida na sinalização através dos nervos do cérebro. Isso envolve a liberação de neurotransmissores, que ocorrem quando pequenas estruturas portadoras chamadas vesículas, contendo moléculas de sinalização vitais, se fundem com membranas celulares para liberar sua carga. Isso é importante para sinalizar no sistema nervoso.

Para investigar se as regiões controladoras principais identificadas na alfa-sinucleína também são importantes para sua função, os pesquisadores analisaram se a proteína modificada ainda poderia fundir as vesículas.

Eles descobriram que, ao remover a região de controle principal, impedia a agregação, mas também a fusão da vesícula. Isso sugere um conflito entre a função e o dano - agregação - da região do controlador mestre.

O ajuste fino desse equilíbrio pode permitir uma oportunidade terapêutica para reduzir a agregação enquanto mantém a função, e é a necessidade de reequilibrar esses dois papéis opostos da região controladora principal que será o próximo desafio.

O co-investigador do estudo, Dr. David Brockwell, disse: “Nossa esperança é que pesquisas futuras atinjam esse controlador mestre, para permitir o desenvolvimento de uma terapia que possa alterar a conformação ou viscosidade da alfa-sinucleína no cérebro com apenas mudanças mínimas em sua função”.

"Esperamos que essa estratégia possa ajudar as pessoas com sinais precoces de Parkinson, reduzindo a formação de placas amilóides no cérebro e atrasando a progressão da doença".

Entendendo a vida em detalhes moleculares
Para estudar como a região controladora principal afeta a agregação, a equipe de pesquisadores usou uma poderosa tecnologia chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).

Após um investimento de mais de £ 5 milhões em 2016, o Centro de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Astbury conseguiu comprar e instalar um poderoso instrumento de RMN de 950MHz, um dos mais poderosos do país. Essa máquina de RMN permite que os pesquisadores avancem nosso conhecimento de como alterações na estrutura das proteínas podem desencadear doenças como a de Parkinson.

A imagem mostra uma imagem da nova máquina de RMN que ocupa o canto de uma sala.

Acima: O novo instrumento de RMN de 950 MHz

Ulamec disse: “Nossas máquinas de RMN de ponta nos permitiram mapear as interações feitas entre a região controladora principal e o restante da proteína. Isso revelou uma complexidade surpreendente em uma proteína comumente considerada sem estrutura fixa.

“Usando o NMR, conseguimos construir uma imagem detalhada dessa região do controlador mestre, que exerce seu efeito sobre o NAC, formando interações importantes que impulsionam a agregação.

"Pesquisas futuras também podem verificar se outras proteínas envolvidas em diferentes doenças também possuem regiões controladoras principais de agregação, o que poderia abrir novos caminhos para o desenvolvimento terapêutico em várias doenças neurodegenerativas que envolvem a agregação de proteínas desordenadas como a alfa-sinucleína."

Outras informações:

O artigo Um motivo curto na região N-terminal da α-sinucleína é crítico para a agregação e a função é publicado na Nature Structural & Molecular Biology em 09 de março de 2020. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Leeds, com links. Veja mais aqui: Parkinson's disease: Hopes of an effective treatment raised after genetic 'switch' breakthrough.

Annovis recebe patente dos EUA para tratamento potencial do Parkinson em início da fase 2 de testes

FEBRUARY 24, 2020 - A terapia de investigação principal da Annovis Bio ANVS401 (também conhecida como Posiphen) visando o acúmulo de proteínas no cérebro recebeu uma patente dos EUA como uma maneira de tratar a doença de Parkinson, a demência corporal de Lewy e outros distúrbios do corpo de Lewy.

A empresa, anteriormente conhecida como QR Pharma, espera que várias patentes para o ANVS401 sejam geradas a partir dessa família de patentes, cada uma independente e direcionada a uma doença específica.

"Com base em discussões com o escritório de patentes, registramos pedidos de patente adicionais para cada doença neurodegenerativa individual que nosso medicamento tem como alvo", disse Maria Maccecchini, CEO da Annovis, em comunicado à imprensa.

Várias doenças neurodegenerativas são causadas pelo acúmulo de aglomerados tóxicos de proteínas no cérebro. Na doença de Parkinson e na demência com corpos de Lewy, uma proteína dobrada incorretamente, chamada alfa-sinucleína, se forma. Esse acúmulo interrompe a comunicação entre as células nervosas e, eventualmente, leva à morte celular.

O ANVS401 foi projetado para melhorar o transporte axonal, o sistema responsável pelo transporte de moléculas vitais e sinais de uma célula nervosa para outra. (Axônios são as longas projeções de uma célula nervosa, ou neurônio, que conduzem impulsos elétricos para longe do corpo celular de um neurônio.)

Em estudos anteriores em humanos e animais, o ANVS401 demonstrou reduzir os níveis de diferentes proteínas tóxicas: alfa-sinucleína e beta-amilóide e tau (proteínas tóxicas envolvidas na doença de Alzheimer). Ao contrário de outras terapias que eliminam proteínas tóxicas após a produção, Annovis relata que o ANVS401 trabalha para impedir sua formação.

O ANVS401 está atualmente sendo testado em um ensaio clínico de Fase 2 (NCT02925650), chamado DISCOVER, em pessoas com estágio inicial ou provável doença de Alzheimer.

A empresa agora está planejando um ensaio clínico de fase 2a para avaliar o ANVS401 em até 50 pacientes de Parkinson.

Os objetivos potenciais do teste serão alterações nos níveis de proteínas neurotóxicas (como alfa-sinucleína), neurotransmissores (substâncias químicas envolvidas na comunicação das células nervosas), fatores neurotróficos (moléculas que suportam o crescimento e a sobrevivência dos neurônios), proteínas inflamatórias e marcadores de neurodegeneração, bem como alterações nos resultados cognitivos e funcionais.

"Acreditamos que temos uma nova solução para interromper o curso da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer, áreas de necessidade não atendida", afirmou Maccecchini.

"A conclusão bem-sucedida de nossos dois estudos da Fase 2a fornecerá informações ótimas sobre o engajamento de metas e caminhos em ambas as doenças e nos permitirá avançar para estudos fundamentais", acrescentou. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Diferenças estruturais observadas nas proteínas tóxicas que marcam a atrofia de múltiplos sistemas de Parkinson

FEBRUARY 10, 2020  - Structural Differences Seen in Toxic Proteins Marking Parkinson’s, Multiple System Atrophy.

Parkinson: método inovador interrompe o acúmulo de proteínas tóxicas

February 9, 2020 - Parkinson’s: Innovative method stops toxic protein buildup.

Modelo formal dos neurônios da doença de Parkinson revela possíveis ligações de causalidade na fisiopatologia da doença

February 07, 2020 - Formal model of Parkinson's disease neurons unveils possible causality links in the pathophysiology of the disease. Veja também aqui: A Self-Assembled α-Synuclein Nanoscavenger for Parkinson's Disease.

Oligômeros de α-sinucleína na biópsia de pele de pacientes gêmeos idiopáticos e monozigóticos com doença de Parkinson

05 February 2020 - α-Synuclein oligomers in skin biopsy of idiopathic and monozygotic twin patients with Parkinson’s disease.

Cepas de α-sinucleína discriminantes na doença de Parkinson e atrofia de múltiplos sistemas
05 February 2020 – Resumo
Sinucleinopatias são doenças neurodegenerativas associadas ao desdobramento e agregação de α-sinucleína, incluindo a doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy e atrofia de múltiplos sistemas. Clinicamente, é um desafio diferenciar a doença de Parkinson e a atrofia de múltiplos sistemas, especialmente nos estágios iniciais da doença. Agregados de α-sinucleína em distintas sinucleinopatias têm sido propostos para representar diferentes cepas conformacionais de α-sinucleína que podem se auto-propagar e se espalhar de célula para célula. A amplificação cíclica com dobramento de proteínas (PMCA - Protein misfolding cyclic amplification) é uma técnica usada anteriormente para detectar agregados de α-sinucleína em amostras de líquido cefalorraquidiano com alta sensibilidade e especificidade. Aqui, mostramos que o ensaio α-sinucleína-PMCA pode discriminar entre amostras de líquido cefalorraquidiano de pacientes diagnosticados com doença de Parkinson e amostras de pacientes com atrofia de múltiplos sistemas, com uma sensibilidade geral de 95,4%. Utilizamos uma combinação de métodos bioquímicos, biofísicos e biológicos para analisar o produto de α-sinucleína-PMCA e descobrimos que as características dos agregados de α-sinucleína no líquido cefalorraquidiano poderiam ser usadas para distinguir facilmente entre a doença de Parkinson e a atrofia de múltiplos sistemas. Também descobrimos que as propriedades dos agregados que foram amplificados a partir do líquido cefalorraquidiano eram semelhantes às propriedades dos agregados que foram amplificados a partir do cérebro. Esses achados sugerem que agregados de α-sinucleína associados à doença de Parkinson e atrofia de múltiplos sistemas correspondem a diferentes cepas conformacionais da α-sinucleína, que podem ser amplificadas e detectadas pelo α-sinucleína-PMCA. Nossos resultados podem ajudar a melhorar nossa compreensão do mecanismo de desdobramento da α-sinucleína e das estruturas dos agregados implicados em diferentes sinucleinopatias, e também podem permitir o desenvolvimento de um ensaio bioquímico para discriminar entre a doença de Parkinson e a atrofia de múltiplos sistemas. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature. Veja também aqui: Researcher's technology differentiates between Parkinson's disease and multiple system atrophy.

Ligação intestinal ao Parkinson incita estratégia de tratamento com probióticos

Vários grupos de pesquisa e startups de biotecnologia estão desenvolvendo novas idéias para o tratamento de Parkinson que capitalizam a conexão intestino-cérebro. (CC0 Creative Commons)

14 de janeiro de 2020 - Nos últimos anos, vários grupos de pesquisa estabeleceram ligações entre o microbioma intestinal e distúrbios do sistema nervoso central, especialmente a doença de Parkinson. Agora, cientistas das universidades de Edimburgo e Dundee estão dando um passo adiante e investigando uma estratégia de tratamento que capitaliza os micróbios no intestino que podem proteger contra a doença neurodegenerativa.

Os pesquisadores começaram com lombrigas projetadas para produzir a versão humana da proteína alfa-sinucleína, que é um dos principais culpados pelo Parkinson. Nas pessoas, a alfa-sinucleína se desdobra e forma aglomerações tóxicas no cérebro, levando à morte de células nervosas que produzem dopamina. Isso, por sua vez, causa tremores, dificuldades de movimento e outros sintomas típicos da doença.

A equipe alimentou os vermes com vários probióticos vendidos sem receita e descobriu que um em particular - Bacillus subtilis - eliminou alguns grupos de alfa-sinucleína e melhorou os sintomas motores. Eles publicaram as descobertas na revista Cell Reports.

Isso não significa que todos devam ir à farmácia para comprar probióticos, alertam os pesquisadores - a descoberta precisa ser confirmada em camundongos e depois em ensaios clínicos em larga escala. Mas eles acreditam que isso reforça as descobertas anteriores que ligam os micróbios intestinais aos de Parkinson.

"Os resultados oferecem uma oportunidade para investigar como a mudança das bactérias que compõem nosso microbioma intestinal afeta o Parkinson", disse a autora Maria Doitsidou, Ph.D., do Centro de Descoberta de Ciências do Cérebro da Universidade de Edimburgo, em comunicado.

Doitsidou e colegas descobriram que a B. subtilis funciona alterando a maneira como as enzimas processam gorduras específicas conhecidas como esfingolípidos. A bactéria produz produtos químicos que desencadeiam a mudança, o que impede a proteína alfa-sinucleína de formar aglomerados.

Vários grupos de pesquisa se voltaram para o microbioma intestinal em busca de novas idéias para o tratamento de Parkinson. Em junho passado, os pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins publicaram uma pesquisa mostrando que em ratos, a proteína alfa-sinucleína mal dobrada pode viajar do intestino ao cérebro. E em 2018, uma equipe liderada pelo Instituto de Pesquisa Van Andel, com sede em Michigan, estudou dois grandes registros de pacientes e descobriu que as pessoas que tiveram seus apêndices removidos diminuíram suas chances de contrair Parkinson em até 25% - um fenômeno que eles suspeitavam estar relacionado à sua descoberta de aglomerados de alfa-sinucleína no tecido do apêndice.

Também houve empreendedorismo na biofarma centrada na exploração da conexão intestino-cérebro na doença de Parkinson. Em 2016, cientistas do Instituto de Tecnologia da Califórnia mostraram em modelos de camundongos que algumas bactérias intestinais promovem a progressão de Parkinson, levando-os a lançar a Axial Biotherapeutics para buscar tratamentos direcionados a microbiomas para a doença e outros distúrbios do sistema nervoso central. Em fevereiro passado, a empresa levantou US $ 25 milhões em uma rodada da série B, liderada pelo fundo Health for Life Capital da Seventure Partners. A Enterina também adquiriu capital para avançar seu principal medicamento contra a alfa-sinucleína.

A nova pesquisa centrada no probiótico B. subtilis foi parcialmente financiada pela Parkinson UK, que espera que os ensaios clínicos decorrentes da pesquisa sejam acelerados. "Os estudos que identificam bactérias benéficas para a doença de Parkinson têm o potencial de não apenas melhorar os sintomas, mas também podem proteger as pessoas do desenvolvimento da doença", disse o gerente de pesquisa da organização, Beckie Port, Ph.D., em comunicado. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Descoberta de Parkinson pode gerar nova estratégia de tratamento para pacientes jovens

Jan 27, 2020 - A proteína alfa-sinucleína é a principal culpada da doença de Parkinson, porque se dobra e se aglomera no cérebro, causando a morte das células que produzem a dopamina necessária. Em até 10% dos pacientes de Parkinson, os sintomas ocorrem antes dos 50 anos, e os pesquisadores do Cedars-Sinai agora acreditam ter encontrado um mecanismo fundamental por trás dessa forma jovem de surgimento da doença.

Usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) de pacientes com Parkinson jovem, a equipe descobriu que os neurônios produtores de dopamina manipulam alfa-sinucleína por décadas antes que os sintomas apareçam, possivelmente começando antes do nascimento. Eles até encontraram uma droga que reduzia os níveis de alfa-sinucleína nos neurônios da dopamina, tanto em lâminas de laboratório quanto em modelos de camundongos. Eles relataram a descoberta na revista Nature Medicine.

Os pesquisadores pegaram células sanguíneas dos pacientes de Parkinson e as reprogramaram em iPSCs, essencialmente colocando-as de volta ao estado embrionário. Então eles os usaram para produzir neurônios da dopamina.

Eles descobriram que os neurônios primitivos que criaram tinham lisossomos com defeito, que são estruturas dentro das células que normalmente quebram proteínas e as descartam. É por isso que as células estão acumulando alfa-sinucleína, eles levantaram a hipótese.

A equipe de Cedars-Sinai usou seus modelos iPSC para rastrear vários medicamentos até encontrar um que pudesse reverter a anormalidade do lisossoma. O medicamento é Picato (PEP005), um gel desenvolvido pela Leo Pharma que é usado no tratamento de lesões cutâneas pré-cancerosas. Curiosamente, o gel também corrigiu outra anormalidade encontrada pelos pesquisadores, que era uma versão ativada da proteína cinase C, embora não esteja claro se essa proteína está relacionada à doença de Parkinson.

O combate ao acúmulo de alfa-sinucleína é um dos principais focos da pesquisa de Parkinson. Entre as empresas de biotecnologia que desenvolvem medicamentos projetados para combater o aglomerado de alfa-sinucleína estão Enterin, Voyager e Modag, a última das quais saiu do modo furtivo no ano passado com US $ 14 milhões no financiamento da série A.

Vários grupos acadêmicos estão investigando a ligação entre o microbioma intestinal e a formação de alfa-sinucleína no Parkinson. Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins publicaram um estudo no ano passado, mostrando que a alfa-sinucleína mal dobrada pode viajar do intestino ao cérebro em ratos. E no início deste mês, os pesquisadores do Reino Unido descobriram que, nos modelos de verme, a bactéria Bacillus subtilis altera o metabolismo das gorduras nas células de uma maneira que impede o aglomerado de alfa-sinucleína.

O próximo passo para a equipe de Cedars-Sinai é determinar se as anormalidades encontradas em células derivadas de pacientes jovens de Parkinson caracterizam outras formas da doença. Eles também planejam desenvolver formulações de PEP005 que possam ser entregues ao cérebro para tratar ou prevenir a doença.

A pesquisa "fornece esperança de que um dia possamos detectar e tomar medidas precoces para prevenir esta doença em indivíduos em risco", disse o co-autor Michele Tagliati, MD, professor e diretor do Programa de Distúrbios do Movimento em Cedars-Sinai, em um comunicado. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

O Parkinson pode ser prevenido à medida que se desenvolve furtivamente?

Um novo estudo constata que pode levar décadas ou até uma vida inteira para aparecer.

31 January, 2020 - Os pacientes com doença de Parkinson jovem podem ter fornecido apenas uma pista vital para a prevenção.
Neurônios que se comportam mal e que eventualmente produzem a doença podem estar presentes no nascimento.
Um medicamento já existente no mercado parece capaz de deter o progresso de Parkinson.

A doença de Parkinson ocorre com lentidão, rigidez, tremores e perda de equilíbrio devido a uma insuficiência de dopamina que coordena o movimento muscular. Essa doença, cuja taxa de diagnóstico está aumentando, ocorre quando os neurônios responsáveis ​​pela produção de dopamina funcionam mal ou morrem. Cerca de 500.000 americanos são diagnosticados com Parkinson todos os anos.

Na maioria das vezes, a doença de Parkinson é uma condição do idoso, diagnosticada em pessoas com 60 anos ou mais. No entanto, cerca de 10% do diagnóstico, é detectado em pessoas entre 21 e 50 anos. "O Parkinson de início jovem é especialmente comovente porque atinge as pessoas no auge da vida", diz Michele Tagliati, autora de um novo estudo da Cedars- Sinai.

O estudo das células cerebrais das vítimas mais jovens de Parkinson descobriu que os neurônios que se comportam mal estão presentes muito antes do diagnóstico - normalmente demorando 20 ou 30 anos para produzir sintomas detectáveis ​​- e podem até estar presentes antes do nascimento. A revelação aumenta a esperança de combater o Parkinson, porque já existe um medicamento aprovado que pode atenuar os danos causados ​​pelos neurônios causadores de problemas antes que a doença apareça.

A pesquisa foi publicada na revista Nature Medicine.

A investigação dos autores começou com um exame de neurônios baseados em células de pacientes jovens com Parkinson (YOPD) que não apresentavam mutações conhecidas. A partir das células, células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) foram geradas e diferenciadas em placas contendo culturas de neurônios da dopamina. O autor sênior do estudo Clive Svendsen diz: "Nossa técnica nos deu uma janela no tempo para ver como os neurônios da dopamina poderiam ter funcionado desde o início da vida de um paciente".

Os cientistas observaram que os lisossomos dentro dos neurônios da YOPD estavam com defeito. Como os lisossomos são contados como "latas de lixo" para proteínas desnecessárias ou esgotadas, os produtos químicos descartados começaram a se acumular. Em particular, foram observadas acumulações substanciais de α-sinucleína solúvel, uma proteína implicada em diferentes tipos de Parkinson.

Diz Svendsen: "O que estamos vendo usando esse novo modelo são os primeiros sinais do Parkinson jovem", revelando que "parece que os neurônios da dopamina nesses indivíduos podem continuar a manipular mal a α-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos", causando o surgimento dos sintomas de Parkinson".

Os pesquisadores também viram níveis inesperadamente altos da enzima proteína cinase C em sua forma ativa, embora o que isso tem a ver com o Parkinson, se é que há alguma coisa, seja desconhecido.

Os pesquisadores testaram uma série de drogas nas culturas para ver se alguma poderia abordar as acumulações observadas de α-sinucleína. (Eles realizaram testes paralelos de camundongos de laboratório.) Um medicamento, o PEP005, que já foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pré-câncer de pele, reduziu efetivamente o acúmulo de α-sinucleína, tanto nos iPSCs quanto nos camundongos.

Como o PEP005 é atualmente administrado em forma de gel para o tratamento da pele, os pesquisadores agora estão explorando como o medicamento pode ser modificado para ser entregue diretamente ao cérebro. A equipe também planeja pesquisas subsequentes para verificar se suas descobertas se aplicam igualmente a formas de Parkinson além da YOPD. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Big Think.

Descoberta pode ajudar a retardar a progressão da doença de Parkinson

30012020 - Esta notícia ou artigo é destinado a leitores com algum conhecimento científico ou profissional no campo.

Uma colaboração entre cientistas da Universidade Rutgers e da Scripps Research levou à descoberta de uma pequena molécula que pode desacelerar ou interromper a progressão da doença de Parkinson.

O Parkinson, que afeta 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos e mais de 10 milhões em todo o mundo, de acordo com a Fundação Parkinson, é um distúrbio neurodegenerativo sem cura. Os sintomas se desenvolvem lentamente ao longo do tempo e podem ser debilitantes para os pacientes, que reconhecidamente desenvolvem tremores, movimentos lentos e uma marcha embaralhada.

Uma característica fundamental da doença de Parkinson é uma proteína chamada α-sinucleína, que se acumula de forma anormal nas células cerebrais, causando a degeneração e a morte. No entanto, tem sido difícil atingir a α-sinucleína porque ela não possui uma estrutura fixa e continua mudando de forma, dificultando o direcionamento dos medicamentos. Como níveis mais altos de proteína no cérebro aceleram a degeneração das células cerebrais, os cientistas têm procurado maneiras de diminuir a produção de proteínas como forma de tratamento.

Em 2014, o especialista em doenças de Parkinson e o cientista M. Maral Mouradian, William Dow Lovett Professor de Neurologia e diretor do Instituto de Terapia Neurológica da Escola Médica Rutgers Robert Wood Johnson, contataram Matthew D. Disney, professor de química da Scripps Research na Flórida, para explorar uma nova idéia para o tratamento da doença de Parkinson usando uma nova tecnologia desenvolvida por Disney.

O método de Disney combina a estrutura do RNA com pequenas moléculas ou compostos semelhantes a drogas. Os dois colaboradores acreditavam que essa tecnologia inovadora poderia ser usada para encontrar um medicamento que atinja o RNA mensageiro que codifica a α-sinucleína, que causa a doença, a fim de reduzir a produção da proteína no cérebro dos pacientes de Parkinson. Como a proteína em si não pode ser tratada com medicamentos, o RNA pode ser um alvo mais robusto e confiável.

Eles estavam certos. O estudo financiado pelo NIH, publicado na Proceedings da Academia Nacional de Ciências, mostrou que, ao direcionar o RNA mensageiro, a equipe encontrou um composto que impede a produção da proteína Parkinson prejudicial. Este novo composto, chamado Synucleozid, reduz especificamente os níveis de α-sinucleína e protege as células contra a toxicidade da forma dobrada da proteína, sugerindo que ela tem o potencial de impedir a progressão da doença.

"Descobrimos que a molécula é muito seletiva tanto no nível do RNA quanto no nível da proteína", diz Disney.

“Atualmente, não há cura para a doença de Parkinson e é realmente uma doença devastadora. Pela primeira vez, descobrimos um composto semelhante a uma droga que tem o potencial de desacelerar a doença antes que ela avance por uma abordagem totalmente nova”, disse Mouradian. Esse tratamento seria mais eficaz para pessoas que estão nos estágios iniciais da doença com sintomas mínimos, disse ela.

"Vários outros medicamentos experimentais atualmente em teste para a doença de Parkinson são anticorpos que visam um estágio muito tardio de agregados de proteína α-sinucleína. Queremos impedir que esses aglomerados proteicos se formem antes de causar danos e levar ao avanço da doença”, disse ela. "Este novo composto tem potencial para fazer isso e pode mudar o curso da vida das pessoas com esta doença devastadora."

Mouradian diz que esta descoberta é altamente promissora e está ansiosa pelos próximos passos na otimização e teste do composto. Além disso, isso pode beneficiar outra doença devastadora que também possui aglomerados de α-sinucleína, conhecidos como Demência com Corpos de Lewy. Além disso, esse novo conceito de direcionar o RNA para reduzir a produção de proteínas desenvolvido no laboratório de Disney na Scripps Research pode ser aplicado a outras doenças desafiadoras devido às suas proteínas indescritíveis semelhantes, incluindo a doença de Alzheimer.

"O alcance do nosso estudo pode ir além das pessoas com doença de Parkinson e chegar a muitas outras doenças neurodegenerativas. É um exemplo clássico de como a pesquisa interdisciplinar leva a mudanças significativas”, ela compartilha. Fonte: Universidade Rutgers. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Technology. Veja também aqui: RNA-targeting Molecule May Open New Avenue For Treating Parkinson’s, Study Suggests.

Eles encontram uma nova molécula que pode no futuro desacelerar ou parar o progresso de Parkinson

MADRID, 28 de janeiro (EUROPE PRESS) - Cientistas da Universidade Rutgers e da Scripps Research (Estados Unidos) descobriram uma pequena molécula que poderia retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson.

Uma característica fundamental da patologia é uma proteína chamada alfa-sinucleína, que se acumula de maneira anormal nas células cerebrais e as faz degenerar e morrer. No entanto, tem sido difícil atacar a alfa-sinucleína porque não possui uma estrutura fixa e continua a mudar de forma, o que dificulta muito o ataque das drogas. Como altos níveis de proteína no cérebro aceleram a degeneração das células cerebrais, muitos cientistas têm procurado maneiras de diminuir a produção de proteínas como forma de tratamento.

Em 2014, os pesquisadores começaram a explorar uma nova idéia para tratar a doença de Parkinson usando uma nova tecnologia desenvolvida por um dos cientistas responsáveis ​​pelo trabalho, Matthew D. Disney. Seu método combina a estrutura do RNA com pequenas moléculas ou compostos semelhantes aos medicamentos. Os pesquisadores acreditavam que essa tecnologia inovadora poderia ser usada para encontrar um medicamento que atinja o RNA mensageiro que codifica a alfa-sinucleína, que causa a doença, a fim de reduzir a produção de proteínas no cérebro dos pacientes de Parkinson.

Como a proteína em si não pode ser tratada com medicamentos, o RNA pode ser um alvo mais robusto e confiável. Em seu trabalho, publicado na revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences', eles mostraram que, ao abordar o RNA mensageiro, a equipe encontrou um composto que impede a produção da proteína Parkinson prejudicial. Esse novo composto, chamado sinucleozida, reduz especificamente os níveis de alfa-sinucleína e protege as células contra a toxicidade da forma mal dobrada da proteína, sugerindo que ela tem o potencial de impedir a progressão da doença.

"Descobrimos que a molécula é muito seletiva tanto no nível do RNA quanto no nível da proteína. Atualmente, não há cura para a doença de Parkinson, e é realmente uma doença devastadora. Pela primeira vez, descobrimos um composto semelhante a um medicamento que possui o potencial para desacelerar a doença antes que ela avance por uma abordagem completamente nova. Esse tratamento seria mais eficaz para pessoas que estão nos estágios iniciais da doença com sintomas mínimos, explica Disney. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: InfoSalus.

Doença de Parkinson pode 'começar' antes do nascimento, diz estudo

Com técnica que leva células adultas a um estado primitivo embrionário, cientistas conseguiram detectar anormalidades no funcionamento celular de neurônios.

28 JAN 2020 - Um novo estudo investigando a origem da doença de Parkinson e jogou células do cérebro de pacientes em um verdadeiro "túnel do tempo".
O objetivo foi identificar, especificamente em pacientes com manifestação precoce do Parkinson — diagnosticados entre os 21 a 50 anos de idade —, o que pode ter dado "errado" nestas células em sua formação. Pessoas diagnosticadas com Parkinson nesta faixa etária correspondem de 5 a 10% do total de pacientes com a doença.

Em geral, o Parkinson ocorre quando neurônios que produzem a dopamina, substância que participa da coordenação de movimentos musculares, morrem ou têm funcionamento deteriorado. Com isso, sintomas começam a aparecer — geralmente a partir dos 60 anos — e a piorar, como rigidez nos músculos, lentidão nos movimentos corporais, tremores e perda de equilíbrio. Não existe hoje tratamento que cure a doença, mas sim terapias que contribuem para amenizar sintomas e desacelerar o progresso do quadro.

Mas ainda não está satisfatoriamente respondido o que leva a essas falhas — estima-se que cerca de 10% dos casos são causados por mutações em genes específicos, e sabe-se também, de forma incipiente, que pode haver uma combinação de fatores ambientais e genéticos.

Por isso, uma equipe do Centro Médico Cedars-Sinai, em Los Angeles, EUA, resolveu justamente investigar os casos de jovens pacientes com Parkinson sem histórico familiar da doença e também sem mutações associadas ao Parkinson.

Para tal, os cientistas geraram as chamadas células-tronco pluripotente induzidas (iPSCs, na sigla em inglês). Estas são geradas levando células adultas ao seu estado primitivo embrionário. Assim, as células-tronco pluripotente induzidas podem produzir qualquer tipo de célula do corpo humano, e geneticamente idêntica às células do paciente em si.

No caso deste estudo, publicado no periódico Nature Medicine, os autores coletaram células do sangue dos pacientes, geraram iPSCs e então neurônios produtores de dopamina (neurônios dopaminérgicos). Estes então foram observados em laboratório. A primeira etapa do estudo envolveu três pacientes com Parkinson precoce e três pessoas em um grupo controle; depois, houve uma nova rodada de checagem com mais pacientes.

"Nossa técnica nos forneceu uma janela no tempo para ver como os neurônios dopaminérgicos podem ter funcionado desde o início da vida de um paciente", explicou Clive Svendsen, líder do estudo, pesquisador e professor do Cedars-Sinai, em um comunicado à imprensa.

No laboratório, a equipe detectou duas anormalidades importantes nestes neurônios: o acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína, presente na maioria das manifestações de Parkinson; e lisossomos defeituosos, estruturas celulares que funcionam como "latas de lixo" para decomposição e descarte de proteínas e material celular. Justamente esse mau funcionamento pode levar ao acúmulo da alfa-sinucleína.

"Parece que os neurônios dopaminérgicos podem continuar a manipular a alfa-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos, causando então o surgimento dos sintomas de Parkinson".

Clive Svendsen, o líder do estudo, e a pesquisadora Nur Yucer conversam sobre imagem microscópica de neurônios produtores de dopamina
Os pesquisadores dizem esperar que, com estas descobertas, um dia possa ser possível detectar — e tratar — o Parkinson preventivamente, inclusive em jovens. No presente estudo, eles também testaram o efeito de alguns medicamentos nos neurônios, observando que alguns foram capazes de reduzir os níveis de alfa-sinucleína na célula.

Agora, os autores do artigo na Nature Medicine querem verificar com a mesma técnica se também há anormalidades detectadas nas células de pacientes com outros perfis, como aqueles com mais de 50 anos de idade. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Terra, e aqui: BBC. Também aqui: Parkinson's disease may start before birth.

Estudo revela novas idéias sobre a proteína da doença de Parkinson

Pesquisa em alfa-sinucleína destaca potencial estratégia terapêutica

January 16, 2020 - Resumo:
O novo estudo explora as propriedades básicas da alfa-sinucleína, com foco em uma seção da proteína conhecida como componente não amilóide (NAC). A pesquisa foi realizada em larvas de mosca da fruta que foram geneticamente modificadas para produzir formas normais e mutadas de alfa-sinucleína humana. (...)

- A região NAC parece ajudar a alfa-sinucleína a se mover por vias chamadas axônios que correm de uma área de um neurônio para outra. Quando a região NAC estava ausente, a alfa-sinucleína não se movia dentro dos axônios.

- A alfa-sinucleína que está faltando na região NAC pode ajudar a evitar agregados indesejados da proteína. Em experimentos, a equipe de Gunawardena mostrou que é possível - pelo menos nas moscas da fruta - evitar alguns problemas importantes que ocorrem quando é produzida muita alfa-sinucleína: aglomeração da proteína; anormalidades na estrutura das sinapses, que formam conexões entre os neurônios; e uma diminuição na velocidade com que as larvas rastejam. Os cientistas descobriram que quando as larvas são projetadas para produzir excesso de alfa-sinucleína e uma versão da alfa-sinucleína com a região NAC ausente, as larvas rastejam normalmente, a proteína não se agrega e as sinapses são normais. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.