O TAU de Parkinson (Trocadilho entre o Tao-filosofia chinesa e o Tau-proteína)

NOVEMBER 25, 2017 - Aqui no SoPD (Science of Parkinsons), conversamos regularmente sobre o "menino mau" da doença de Parkinson - uma proteína chamada Alpha Synucleina.

Vinte anos atrás, variações genéticas foram identificadas no gene da alfa-sinucleína que aumentam o risco de desenvolver Parkinson. Além disso, a proteína alfa-sinucleína encontrou-se presente nos corpos de Lewy que são encontrados no cérebro de pessoas com Parkinson. Posteriormente, a alfa-sinucleína tem sido amplamente considerada a vilã desta condição neurodegenerativa e recebeu muita atenção da comunidade de pesquisa de Parkinson.

Mas não é a única proteína que pode estar desempenhando um papel em Parkinson.

A publicação de hoje é sobre TAU.

Recentemente informei minha esposa de que estava pensando em converter-me ao taoísmo.

Ela conheceu esta declaração mais com um sorriso do que um olhar de choque. E eu estava esperando o último, como passar do apateísmo para qualquer forma de crença religiosa é um pulo, você irá apreciar.

Quando pediu para me explicar, sugeri a ela que queria explorar a atenção do que foi proposto por Lao Tzu (o suposto autor do Tao Te Ching - o documento fundacional do taoísmo).

A esta resposta ela também sorriu (sem dúvida, ela estava pensando que Simon fizera a lição de casa para se fazer parecer como ele sabia do que estava falando).

Mas estou genuinamente curioso sobre o taoísmo.

A maioria das religiões ensina uma filosofia e um dogma que, de fato, define uma pessoa. O taoísmo - que data do século IV aC - invade esse conceito em sua cabeça. Começa por ensinar uma única ideia: O Tao (ou "o caminho") é indefinível. E, em seguida, sugere que cada pessoa deve descobrir o Tao em seus próprios termos. Dado que a maioria das pessoas prefere definições mais concretas em suas próprias vidas, posso apreciar que muitas pessoas não entrarão por essa abordagem.

Pessoalmente, eu gosto muito da ideia de que o Tao é o único princípio e tudo o mais é uma manifestação justa.

De acordo com o taoísmo, a salvação vem de apenas uma fonte: seguir o Tao.

Oh, não se preocupe, não vou forçar mais encrencas filosóficas em você - O taoísmo é apenas uma idéia que estou explorando como parte de uma crise de vida média terrivelmente clichê. Eu estou trabalhando no meu caminho (a minha esposa responde realmente a tudo isso: "porque você não pode simplesmente ser normal e ir comprar uma moto ou algo assim?").

Meu motivo para compartilhar isso, no entanto, é que esta introdução fornece um segway (atalho) conveniente para o que realmente vamos falar nesta publicação.

Você vê, alguns pesquisadores de Parkinson estão pensando que a salvação de condições neurodegenerativas como Parkinson virá de apenas uma fonte: seguindo a TAU.

O que é TAU?

Proteína Tau (verde) dentro de duas células. Fonte: The human protein atlas

Acima é uma foto especial.

É uma imagem fluorescente de duas células que foram coradas com dois corantes diferentes: uma que rotula o núcleo (em azul) e outro que mancha os microtúbulos (em verde). Tudo o resto na célula (membrana e tudo) é deixado invisível.

Quais são os microtúbulos?

Todos os que fizeram biologia do ensino médio devem estar familiarizados com o núcleo da célula - é o centro de comando da célula, onde o DNA é mantido. Mas os microtúbulos podem ser uma novidade para muitos leitores.

As microtúbulos são as rodovias e os caminhos internos de uma célula. São estruturas dentro das células que estão envolvidas com o transporte celular e intracelular. Ou seja, essas estruturas de esqueleto ajudam as células a se deslocar de um lugar para outro dentro do corpo ("transporte celular"), mas também ajudam no movimento de proteínas de um lugar para dentro da célula ("transporte intracelular"). Além disso, os microtúbulos também desempenham uma função importante na divisão celular.

A estabilidade e a manutenção desses microtubos dependem de proteínas como TAU.

Mas o que é TAU ???

O TAU é uma proteína que é muito abundante no cérebro. É gerado a partir do ARN (as instruções para produzir proteína) do gene MAPT, localizado no cromossomo 17.

A proteína TAU é uma proteína associada aos microtúbulos, que funciona através da estabilização das rodovias e caminhos internos de uma célula. Basicamente, essas proteínas mantêm juntas as estradas que permitem que as vesículas (os pequenos sacos mencionados acima) sejam movidas pela célula (por proteínas transportadoras como a kinesina).

Então, por que TAU é interessante para os pesquisadores?

Como TAU está associada tanto à doença de Parkinson como à doença de Alzheimer.

Em ambas as condições, existe uma acumulação de proteína TAU, que acumula e agrupa (ou "agregados") de forma semelhante ao nosso antigo amigo, a proteína associada à doença de Parkinson, alfa-sinucleína (clique aqui para um bom artigo de revisão sobre este assunto, na fonte) .

E uma associação entre TAU e outras condições neurodegenerativas foi recentemente destacada: (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. n.t.: A interessante publicação possui muitos gráficos, fotos e referências bibliográficas e recomenda-se seja lida na íntegra, no original inglês. Fonte: Science of Parkinsons.

Um conto de duas proteínas

As proteínas são os blocos de construção e máquinas que fazem e correm em nossos corpos. Neste artigo, examinamos mais de perto 2 proteínas, alfa-sinucleína e tau, que podem estar no coração do Parkinson.

Sep 25
A tale of two proteins
Proteins are the building blocks and machines that make and run our bodies. In this article, we take a closer look at 2 proteins, alpha-synuclein and tau, that may lie at the heart of Parkinson’s.

What is a protein?
There are thousands of different types of proteins in our bodies. They come in lots of shapes and sizes and are responsible for growth, development and millions of tasks that keep us healthy.
Here are a few examples:
Enzymes are proteins that aid chemical reactions, for example digestive enzymes in the stomach help to break down proteins in food.

Antibodies are proteins produced by the immune system that identify and remove foreign invaders to prevent infection.
Proteins like collagen and elastin provide structural support to tissues such as bone and skin.

Hormones are proteins that help regulate our bodies, for instance insulin helps control blood sugar levels, and estrogen helps regulate the development of the female reproductive system.

When proteins go rogue
To do their jobs properly inside cells, proteins must first fold themselves into the correct shape.

If they don’t, trouble can result and problems with misbehaving proteins are thought to be central to the loss of cells in neurodegenerative conditions, like Parkinson’s and Alzheimer’s.
In both conditions proteins that are the wrong shape or ‘misfolded’ build up and stick together, forming clumps of proteins inside the affected brain cells.

In Parkinson’s, the main culprit seems to be a protein called alpha-synuclein which misfolds and forms sticky clumps called Lewy bodies.

Lewy bodies show in brown
Despite decades of research we still have an incomplete understanding of this mysterious protein. When it’s healthy and working properly, we believe it may play a role in helping brain cells to send messages to other brain cells — but it may be involved in several other activities too.

We don’t completely understand why alpha-synuclein becomes misfolded in Parkinson’s and how this causes problems inside cells.
Crucially though, research has suggested that alpha-synuclein may be important in the spread of problems from cell to cell inside the brain. Researchers have shown that toxic, misfolded alpha-synuclein can escape from brain cells and be taken in to neighbouring cells, which then go on to develop problems.
As a result, research teams are now working to develop new treatments that could halt the spread of alpha-synuclein in the brain — including innovative approaches such as vaccines.
Tau — a new protein on the block

Alpha-synuclein has hogged the limelight in Parkinson’s research for decades but interest is now building around another protein called tau.

If you’ve heard of the ‘tau’ protein before, it’s probably in the context of Alzheimer’s rather than Parkinson’s. Other tau-related conditions include progressive supranuclear palsy (PSP), which is often misdiagnosed as Parkinson’s, and corticobasal degeneration (CBD).

Tau is a protein which has a really vital role inside our brain cells. It helps to stabilise and maintain the structures that allow different materials to be transported to where they are needed. Because brain cells tend to be quite large and complex, it’s really important that they are able to move things around effectively to keep them healthy and working properly.

This video from the Alzheimer’s Society provides a good introduction to tau

In Alzheimer’s, tau becomes misshapen. This means it can’t do it’s job properly, and the transport network inside brain cells breaks down.

The misshapen tau proteins also get tangled up and form clumps— called neurofibrillary tangles (NFTs) — which can be seen inside the cells affected by Alzheimer’s when you study brain tissue under a microscope.

What’s tau got to do with Parkinson’s?

We don’t tend to see the same tau tangles inside brain cells that are affected by Parkinson’s. But in 2009, large-scale genetic studies provided powerful evidence that tau may play a significant role in Parkinson’s when they showed that variation in the gene that codes for the tau affects the risk of developing the condition.

But if tau doesn’t get tangled up in Parkinson’s, what is it doing?
“Normally functioning tau resides inside our cells and doesn’t do us any harm. But we think that something may trigger a conversion from this harmless version of tau into a toxic version — and that’s when the trouble begins.

“The classic tangles that form in Alzheimer’s and other tau-related conditions like PSP are probably not the primary culprits, it’s the toxic, sticky version of the protein that we now believe does the damage.” Dr Rohan de Silva

Targeting tau to develop new treatments
Rohan received a grant from Parkinson’s UK to study tau in Parkinson’s in 2013.

“Genetic studies have shown that people who have the H1 form of the tau gene are more likely to get Parkinson’s than people with the H2 form. Our work suggests that people with the H1 form of the gene produce more tau protein than people with H2. We also see the same type of spread from cell to cell with tau that we see with alpha-synuclein, so therapies that can reduce the production of tau protein may be helpful.

“During our experiments we discovered something unexpected: a non-coding RNA linked to tau.

“Non-coding RNAs are sections of DNA that do not make proteins but help to regulate the production of proteins. The one that we found helps to fine-tune the production of tau inside brain cells.
“Basically, if you can boost the levels of this non-coding RNA, you can reduce the production of tau protein — and we think simply reducing tau levels inside cells may be beneficial in neurodegenerative conditions.

“As a result of this discovery we have now gained further funding to develop and test whether we can deliver this non-coding RNA using gene therapy to reduce tau levels in mice.

“If we’re successful, we hope to take this approach forward to be developed as a new therapy that can one day be tested in people.”
Tau treatments already in clinical trials

As well as Rohan’s work to develop a therapy that can reduce the production of tau, several major drug companies are pursuing new treatments that aim to mop up excess tau — some of which are already being tested in people in clinical trials. Read more about this here.


While many of these emerging therapies have been developed with Alzheimer’s in mind, the growing understanding of tau’s potential role in Parkinson’s means that they could provide a useful treatment for both conditions. Fonte: Medium.

Novo alvo de drogas para a doença de Parkinson encontrado

Por Ana Sandoiu

04/07/2017 - Um novo estudo pode ter encontrado um alvo para uma droga potencial para a doença de Parkinson.
Um novo estudo encontrou uma enzima que impulsiona a neurotoxicidade na doença de Alzheimer e Parkinson. O bloqueio da ação desta enzima pode impedir que essas condições se desenvolvam, de modo que a pesquisa pode ter encontrado um novo alvo de drogas.

Atualmente, estima-se que mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos vivem com doença de Alzheimer, e cerca de 1 de cada 3 idosos morrem com a condição, ou outra forma de demência. A doença de Parkinson também afeta aproximadamente 60 mil adultos dos EUA todos os anos.

Ambas as doenças são neurodegenerativas, o que significa que as células cerebrais progressivamente e irreversivelmente degeneram até morrerem.

Embora existam várias diferenças entre as duas condições em nível genético e estrutural, uma equipe de cientistas da Universidade Emory de Atlanta, GA, pode ter encontrado uma enzima que desencadeia ambas. Esta enzima recentemente descoberta pode ser um alvo para uma droga potencial para a doença de Parkinson.

O novo estudo foi liderado por Keqiang Ye, Ph.D., e os resultados foram publicados na revista Nature Structural and Molecular Biology.

As proteínas tau e alfa-sinucleína
Um aspecto compartilhado pelas duas condições considera a formação da doença: ambas as condições são caracterizadas por uma proteína aguda capaz de matar células cerebrais. Esta proteína é chamada de alfa-sinucleína na doença de Parkinson e tau na doença de Alzheimer.

Na doença de Parkinson, acredita-se que os agregados de alfa-sinucleína e as agulhas formam os corpos de Lewy. Esses aglomerados podem ser encontrados na camada externa do cérebro, bem como mais profundo dentro do mesencéfalo.

Na doença de Alzheimer, um excesso de produção de tau forma emaranhados que podem obstruir o transporte de nutrientes para neurônios, que morrem como resultado dessa fome.

Pesquisas anteriores realizadas pelo Dr. Ye e colegas encontraram uma enzima chamada asparagina endopeptidase (AEP), o que torna tau “pegajoso” e mais tóxico. A nova pesquisa dava a hipótese de que AEP teria o mesmo efeito de aumento na alfa-sinucleína.

"Na doença de Parkinson, alfa-sinucleína comporta-se muito como tau na doença de Alzheimer. Nós argumentamos que se AEP cortar tau, é muito provável que ele também reduza alfa-sinucleína".
Keqiang Ye, Ph.D.

AEP e neurotoxicidade em Parkinson
Como esperado, o Dr. Ye e a equipe descobriram que a AEP impulsiona a agregação de alfa-sinucleína e aumenta sua neurotoxicidade. No modelo de rato projetado pelos pesquisadores, a neurotoxicidade induzida por AEP leva a uma perda de neurônios e déficit motor.

Os pesquisadores também descobriram que AEP tem um efeito de "clivagem" semelhante a tesoura na alfa-sinucleína humana. Os fragmentos cortados de alfa-sinucleína foram mais prováveis ​​de formar aglomerados do que a forma completa da proteína. Quando introduzido nas células ou nos cérebros de camundongos, a neurotoxicidade da proteína cortada foi maior.

Além disso, os pesquisadores mutaram a proteína de modo que a AEP não pudesse escorrer, e descobriram que a proteína não cortada era menos tóxica.

Além disso, o Dr. Ye e seus colegas encontraram fragmentos clivados de alfa-sinucleína em amostras de tecido cerebral de pessoas com doença de Parkinson, mas não em amostras de controles saudáveis.

Nas amostras de controle saudáveis, os pesquisadores encontraram AEP exclusivamente em lisossomos, que são pequenas organelas dentro da célula que atuam como seu "sistema digestivo". Mas nas amostras de tecido de pessoas com doença de Parkinson, a AEP transbordou para outras partes da célula.

Essas descobertas podem apontar para um novo alvo para uma potencial droga anti-Parkinson. Os ensaios em modelos animais já mostraram que um fármaco inibidor de AEP preserva a memória e pode ter um efeito preventivo contra a doença de Alzheimer.

Embora os pesquisadores observem que a AEP não é a única enzima que quebra a alfa-sinucleína, tornando-a mais tóxica, o Dr. Ye e a equipe também estão planejando testar drogas inibidoras de AEP em animais com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical News Today.