Confesso
que, pela complexidade da matéria, apesar de ter sido divulgado por
um jornal de grande circulação na Itália, fiquei muito temeroso na
tradução do italiano para o português. Mas penso ter ficado
razoável e me desculpem eventuais erros, e quem dominar o italiano
pode ler no original, podendo ajudar a aperfeiçoar a tradução (faça comentários). Achei matéria digna de ser publicada.
12 luglio 2017 | Não é uma vacina contra Parkinson no sentido estrito, mas anticorpos monoclonais direcionados contra um alvo molecular preciso. Nós explicamos como as coisas realmente são e o que se pode esperar nos próximos anos a partir dos estudos que estão atualmente em andamento. Eles também prometem ótimas novidades para aproximadamente 600,000 pacientes de Parkinson na Itália. Os dados são a última estimativa disponível e baseia-se na venda de drogas
A proteína "culpada"
Para entender, um passo de cada vez, o que está sendo dito quando uma vacina contra a doença de Parkinson é mencionada, é preciso começar com a descoberta do que agora é considerado o verdadeiro protagonista para o início desta doença, que é uma proteína anormal chamada alfa-sinucleína, que começa a se acumular principalmente a partir do intestino, onde é rastreável em grandes quantidades na mucosa do apêndice também de indivíduos saudáveis. A relativa facilidade de acesso a esse local inicialmente levou a monitorá-lo lá em Parkinson para manter a doença sob controle, mas a atenção agora foi transferida para saliva, graças a um estudo de Alfredo Berardelli da Universidade La Sapienza de Roma. A alfa-sinucleína está presente em quantidades maciças, mesmo na glândula submandibular e no bulbo olfativo, tanto que a perda de olfato é outro alto sinal precoce da doença. A alfa-sinucleína se propagaria como príons da vaca louca: é de fato uma sinucleína prionóide que, quando perde sua estrutura de hélice, converte as outras proteínas em micromassas com um efeito dominó se propagando em direção ao córtex cerebral.
Células de "infarto" nervoso
Recentemente, no entanto, esta hipótese "mecânica" da ação alfa-sinucleína foi questionada. De acordo com um estudo publicado em 2013 no Nature Cell Biology por pesquisadores do NIH em Bethesda, Maryland, dirigido por Yihong Ye, não é uma simples alteração conformacional de proteínas, como no caso dos príons, mas um "infarto" de neurônios próximos àqueles invadidos pela alfa-sinucleína, em que os resíduos da proteína anormal expulsa do sistem de limpeza celular acabam sendo derramados. De fato, cada célula é limpa de resíduos tóxicos de sistemas internos, como a degradação lipossômica e proteossômica, a autofagia ou os chamados "chaperons", proteínas reguladoras que ajudam em vários outros processos fisiológicos.
A "vacina"
Se mesmo os melhores sistemas de limpeza naturais não conseguem se livrar da alfa-sinucleína, a única solução é eliminá-la artificialmente e as últimas esperanças do cuidado de Parkinson são de fato replicadas para o que foi indevidamente apelidado de "vacina para o Parkinson", o que é na realidade um anticorpo monoclonal chamado AFFITOPE PD01A ou mais simplesmente PD01A, projetado para bloquear seletivamente esta proteína, impedindo que ela termine seu efeito celular nefasto. "Mais forte do que esta nova arma, mesmo em nosso país, pesquisadores de uma dúzia de centros espalhados pela Península estão prestes a iniciar um ensaio clínico para avaliar este anticorpo monoclonal de acordo com um protocolo que estamos considerando hoje", diz Pietro Cortelli, da Universidade de Bolonha, presidente da Academia Italiana de Doença de Parkinson e distúrbios do movimento - por outro lado, já ocorreu na metade da Europa graças a um consórcio internacional de pesquisadores franceses, alemães e austríacos.
O "cúmplice"
No entanto, esclarecendo o equívoco sobre a vacina, vale a pena aprofundar e entender melhor a situação. Na verdade, como nas melhores novelas, depois de encontrar o culpado na alfa-sinucleína, a solução pareceu mais próxima, mas falta o motivo: porque esta proteína alterada afeta os neurônios que produzem o neurotransmissor de dopamina, cuja deficiência determina o início da doença?
Pesquisadores de todo o mundo têm perguntado há muito tempo, mas só agora entende-se por que: a alfa-sinucleína não age sozinha, mas tem um cúmplice. É o chamado G LA3, um acrônimo para o gene de ativação de linfócitos 3, ou seja, um gene de ativação linfocítica, outra proteína de superfície celular conhecida desde os anos 90 e que agora foi descoberta graças a um estudo recentemente publicado na Nature por pesquisadores da Columbia University dirigida por Sulzer David, também está presente em neurônios particulares, nomeadamente os dopaminérgicos (que estão comprometidos no Parkinson), onde atua como uma "porta de boas-vindas" para a alfa-sinucleína ao abrir sem soltar as portas da membrana celular. Desta forma, tanto quanto esses neurônios, mesmo com a ajuda de chaperone USP19, não conseguem se livrar deles e, agora infarto, eles começam a enviar sinais de alarme para a ocorrência de uma invasão.
Parkinson como doença auto-imune
De acordo com o estudo de Sulzer, os neurônios estão envolvidos em processos auto-imunes como as outras células porque também podem ter moléculas superficiais em sua membrana que atuam como antígenos, ou seja, o "sinal" para alertar o sistema imunológico. O sistema imunológico detecta se uma célula foi infectada porque esses antígenos de superfície emitem um sinal que informa, por exemplo, que um vírus ou bactéria penetrou na célula. Em seguida, o sistema, reconhecido pelo código de alarme, intervém enviando seus sentinelas, linfócitos T, que sozinhos ou com a ajuda de macrófagos destroem a célula infectada para evitar o contágio. Os neurônios dopaminérgicos da substância negra, mais envolvidos na doença de Parkinson, seriam melhores que apresentassem esses antígenos de superfície que desencadeiam a invasão da alfa-sinucleína e isso desencadeia as células T inflamatórias que as atacam e destroem.
Quanto mais você "varre" a célula nervosa mais ataques do sistema imunológico
Assim, como na história de Penelope, por um lado, os chaperons continuam a purificar a alfa-sinucleína, que por outro é continuamente introduzida no LAG 3 e, eventualmente, cada vez mais alfa-sinucleína flui para os neurônios dopaminérgicos perto de quem, quando ingeridos, começam a desencadear alarmes e se tornam alvos para o sistema imunológico que os identifica como células portáricas de uma infecção desconhecida e devem ser eliminados para evitar infecções. Isso leva a uma carnificina celular que leva à perda de neurônios que produzem o neurotransmissor da dopamina indispensável ao movimento que, de fato, muda na doença de Parkinson. Além de romper um mistério que durou dois séculos, o estudo também abre cenários completamente novos que vão além dos projetados recentemente para bloquear a alfa-sinucleína através de "vacinas" com base em anticorpos monoclonais.
Perspectivas para o futuro
Dito isto, pode-se entender por que novas perspectivas estão se abrindo. Se o fato de impedirmos a alfa-sinucleína de entrar no neurônio prender sua LAG-3 cúmplice que abre a porta da membrana celular, poderia ser autorizado a flutuar no espaço extracelular onde não possa causar danos, e onde ele iria acabar sendo afetado pelos novos anticorpos monoclonais PD01A ou purificados dos sistemas de pulverização do corpo. Se ela não pudesse mais penetrar nas células neuronais, os cirurgiões biológicos acabariam extinguindo-a destruindo-a. "Associar a vacina PD01A a um anti-LAG 3 não permitiria", diz o professor Cortelli, "e pode ser uma boa idéia dizer que a doença de Parkinson contou os dias".
E nós não falamos sobre o futuro distante: 8 centros nos EUA e 16 europeus, incluindo o italiano Instituto Europeu de Oncologia, em Milão, já venceu dois anos de um estudo que vai acabar em 2019, que está testando o anticorpo BMS-986016 monoclonal utilizado em tumores como imunomodulador contra o LAG 3 que, por exemplo, no caso dos melanomas, perturba a ação do sistema imunológico de vigilância antitumoral. No entanto, além dos objetivos específicos deste estudo oncológico, seus resultados fornecerão dados importantes sobre parâmetros bioquímicos e farmacocinéticos úteis no gerenciamento da nova substância para que ela possa ser usada com segurança em outras patologias como a doença de Parkinson, as hipóteses apenas formuladas pela Columbia University encontram mais confirmação. Original em italiano, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Corriere Della Sera.
