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sexta-feira, 8 de março de 2019
A molécula de Parkinson 'intratável' derrama seus segredos
March 7, 2019 - 'Undruggable' Parkinson's molecule spills its secrets.
quarta-feira, 5 de setembro de 2018
A proteína modificada funciona como uma droga
Tuesday 4 September 2018 - Nova pesquisa, publicada na revista Molecular Neurobiology, oferece uma nova e promissora estratégia para restaurar os níveis funcionais de dopamina no cérebro: mudar uma proteína natural para que ela possa entrar nas células cerebrais e ser usada como droga.
A doença de Parkinson, uma condição neurológica progressivamente debilitante que afeta cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos, é causada pela perda de neurônios produtores de dopamina.
Atualmente, os pesquisadores estão buscando estratégias para substituir ou restaurar sua funcionalidade ou elevar os níveis de dopamina, que é um neurotransmissor crucial para o controle do movimento.
Mais recentemente, por exemplo, pesquisadores usaram a luz para controlar uma droga que bloqueia certos receptores no cérebro. Bloquear esses receptores aumenta a dopamina.
Outros estudos usaram a vitamina B-3 para impedir a morte de neurônios produtores de dopamina ou sugeriram que o aumento da dopamina apenas em curtos períodos, em vez de constantemente, pode ajudar a controlar o movimento.
Agora, um novo estudo usa outra abordagem. Com base em pesquisas anteriores que apontaram uma proteína chamada Nurr1 como um promissor alvo de drogas para o Parkinson, uma equipe internacional de cientistas alterou a proteína de uma forma que permite que ela entre nas células cerebrais.
Nesta forma, a proteína que ocorre naturalmente pode ajudar os neurônios dopaminérgicos a sobreviver, explicam os cientistas em seu artigo, cujo primeiro autor foi Dennis Paliga, do grupo de trabalho de Neurobioquímica Molecular na Ruhr-Universität Bochum na Alemanha.
Modificando a proteína Nurr1
Paliga e equipe explicam que o Nurr1 é um fator de transcrição que desempenha um papel vital no desenvolvimento e manutenção de neurônios produtores de dopamina em uma área do cérebro chamada substantia nigra.
Estudos anteriores referenciados pelos autores descobriram uma deficiência da proteína Nurr1 em casos de doença de Parkinson, levando à crença de que a suplementação dos níveis de Nurr1 pode ser uma boa estratégia terapêutica.
Os fatores de transcrição ajudam as células a se desenvolverem, ligando-se ao DNA no núcleo e "decidindo" quais genes são decodificados para formar proteínas.
No entanto, em sua forma natural, o Nurr1 não pode entrar nas células do lado de fora. Então, Paliga e equipe procuraram maneiras de dar um "impulso de sinal" que o levaria a fazê-lo.
Anexar um fragmento de proteína criado a partir da bactéria Bacillus anthracis para Nurr1 provou ser o "impulso" que os pesquisadores estavam procurando.
"O fragmento de proteína bacteriana que usamos não provoca doenças", afirma o autor correspondente Rolf Heumann. "Eu simplesmente contém o comando para transportar algo para dentro da célula", acrescenta.
Quando a proteína modificada entra na célula, ela se desprende do fragmento de proteína bacteriana, livre para atacar os genes que ativam a produção de dopamina.
Como Nurr1 alterado pára neurodegeneração
Mais especificamente, testes laboratoriais adicionais realizados por Paliga e colegas revelaram que a administração da versão modificada de Nurr1 aumentou os níveis de uma enzima que é essencial para a síntese de dopamina, um processo frequentemente interrompido no Parkinson.
A enzima é chamada tirosina hidroxilase. As culturas celulares revelaram que as células tratadas com Nurr1 produziram mais desta enzima do que as suas contrapartes não tratadas. No entanto, o tratamento das células com a proteína também diminuiu a produção de outra proteína conhecida como Nur77, que regula a morte celular.
Finalmente, os pesquisadores testaram o efeito do Nurr1 em neurônios produtores de dopamina que foram tratados com uma neurotoxina para simular os efeitos da doença de Parkinson. O Nurr1 modificado parou a degeneração dos neurônios.
"Essas descobertas", explicam os autores do estudo, "podem ter relevância para a distribuição nuclear do fator de transcrição Nurr1 no contexto de tratamentos baseados em proteínas na doença de Parkinson."
O co-autor do estudo Sebastian Neumann - que é afiliado ao grupo de trabalho de Neurobioquímica Molecular - também comenta os resultados.
"Esperamos que possamos abrir o caminho para a nova terapia de Parkinson [...]. Ainda assim, nossa proteína de fusão Nurr1 pode apenas iniciar o desenvolvimento de uma nova abordagem".
Sebastian Neumann
"Muitos passos ainda precisam ser dados para esclarecer se a proteína modificada atinge especificamente as células certas no cérebro e como ela pode ser aplicada", conclui Neumann. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical News Today.
A doença de Parkinson, uma condição neurológica progressivamente debilitante que afeta cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos, é causada pela perda de neurônios produtores de dopamina.
Atualmente, os pesquisadores estão buscando estratégias para substituir ou restaurar sua funcionalidade ou elevar os níveis de dopamina, que é um neurotransmissor crucial para o controle do movimento.
Mais recentemente, por exemplo, pesquisadores usaram a luz para controlar uma droga que bloqueia certos receptores no cérebro. Bloquear esses receptores aumenta a dopamina.
Outros estudos usaram a vitamina B-3 para impedir a morte de neurônios produtores de dopamina ou sugeriram que o aumento da dopamina apenas em curtos períodos, em vez de constantemente, pode ajudar a controlar o movimento.
Agora, um novo estudo usa outra abordagem. Com base em pesquisas anteriores que apontaram uma proteína chamada Nurr1 como um promissor alvo de drogas para o Parkinson, uma equipe internacional de cientistas alterou a proteína de uma forma que permite que ela entre nas células cerebrais.
Nesta forma, a proteína que ocorre naturalmente pode ajudar os neurônios dopaminérgicos a sobreviver, explicam os cientistas em seu artigo, cujo primeiro autor foi Dennis Paliga, do grupo de trabalho de Neurobioquímica Molecular na Ruhr-Universität Bochum na Alemanha.
Modificando a proteína Nurr1
Paliga e equipe explicam que o Nurr1 é um fator de transcrição que desempenha um papel vital no desenvolvimento e manutenção de neurônios produtores de dopamina em uma área do cérebro chamada substantia nigra.
Estudos anteriores referenciados pelos autores descobriram uma deficiência da proteína Nurr1 em casos de doença de Parkinson, levando à crença de que a suplementação dos níveis de Nurr1 pode ser uma boa estratégia terapêutica.
Os fatores de transcrição ajudam as células a se desenvolverem, ligando-se ao DNA no núcleo e "decidindo" quais genes são decodificados para formar proteínas.
No entanto, em sua forma natural, o Nurr1 não pode entrar nas células do lado de fora. Então, Paliga e equipe procuraram maneiras de dar um "impulso de sinal" que o levaria a fazê-lo.
Anexar um fragmento de proteína criado a partir da bactéria Bacillus anthracis para Nurr1 provou ser o "impulso" que os pesquisadores estavam procurando.
"O fragmento de proteína bacteriana que usamos não provoca doenças", afirma o autor correspondente Rolf Heumann. "Eu simplesmente contém o comando para transportar algo para dentro da célula", acrescenta.
Quando a proteína modificada entra na célula, ela se desprende do fragmento de proteína bacteriana, livre para atacar os genes que ativam a produção de dopamina.
Como Nurr1 alterado pára neurodegeneração
Mais especificamente, testes laboratoriais adicionais realizados por Paliga e colegas revelaram que a administração da versão modificada de Nurr1 aumentou os níveis de uma enzima que é essencial para a síntese de dopamina, um processo frequentemente interrompido no Parkinson.
A enzima é chamada tirosina hidroxilase. As culturas celulares revelaram que as células tratadas com Nurr1 produziram mais desta enzima do que as suas contrapartes não tratadas. No entanto, o tratamento das células com a proteína também diminuiu a produção de outra proteína conhecida como Nur77, que regula a morte celular.
Finalmente, os pesquisadores testaram o efeito do Nurr1 em neurônios produtores de dopamina que foram tratados com uma neurotoxina para simular os efeitos da doença de Parkinson. O Nurr1 modificado parou a degeneração dos neurônios.
"Essas descobertas", explicam os autores do estudo, "podem ter relevância para a distribuição nuclear do fator de transcrição Nurr1 no contexto de tratamentos baseados em proteínas na doença de Parkinson."
O co-autor do estudo Sebastian Neumann - que é afiliado ao grupo de trabalho de Neurobioquímica Molecular - também comenta os resultados.
"Esperamos que possamos abrir o caminho para a nova terapia de Parkinson [...]. Ainda assim, nossa proteína de fusão Nurr1 pode apenas iniciar o desenvolvimento de uma nova abordagem".
Sebastian Neumann
"Muitos passos ainda precisam ser dados para esclarecer se a proteína modificada atinge especificamente as células certas no cérebro e como ela pode ser aplicada", conclui Neumann. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical News Today.
sexta-feira, 31 de agosto de 2018
quarta-feira, 29 de março de 2017
As descobertas da equipe de pesquisa grega despertam nova esperança para a cura de Parkinson
28/03/2017 - Uma equipe de pesquisadores médicos gregos descobriu uma substância que tratou com sucesso camundongos de laboratório que sofrem do equivalente a doença de Parkinson humana, criando uma nova esperança de uma eventual cura para os seres humanos. Suas descobertas foram publicadas na Proceedings da Academia Nacional de Ciências (PNAS) revisão nos Estados Unidos na segunda-feira.
Em entrevista à Agência de Notícias Atenas-Macedônia (ANA) na terça-feira, o chefe da equipe de pesquisadores Demetrios Vassilatis, da Fundação de Pesquisas Biomédicas da Academia de Atenas (BRFAA), observou que a descoberta ainda estava em uma fase pré-clínica Mas pode levar a uma nova rota de tratamento no futuro para a doença neurodegenerativa específica, que afeta milhões de pessoas em todo o mundo.
ANA: O que é que sua equipe de pesquisa conseguiu fazer, exatamente?
Vassilatis: Minha equipe de pesquisa nos Estados Unidos, em colaboração com a equipe de neurologia do Baylor College of Medicine, foi a primeira a descobrir as mutações que supressão do gene nuclear 1 (Nurr1) relacionado ao receptor nuclear em pacientes com doença de Parkinson. A pesquisa em meu laboratório em Atenas nos últimos anos tem-se centrado em responder à questão se a ativação do Nurr1 pode ser terapêutica em modelos animais de doença de Parkinson. Porque nos neurônios dopaminérgicos, Nurr1 cria um heterodímero (uma molécula composta de proteínas pareadas com algumas variações de seqüência de aminoácidos) com Retinoid X receptor A (RXRa), decidimos direcionar Nurr1: RXRα quimicamente.
Em colaboração com o Dr. Demosthenes Fokas da Ioannina University, descobrimos vários compostos químicos, entre eles BRF110, que ativam seletivamente Nurr1: RXRα. Em meu laboratório no BRFAA com meu colega Dr. Athanasios Spathis, mostramos que a BRF110 não só tem a capacidade de proteger os neurônios dopaminérgicos da degeneração, como também melhorar os sintomas em modelos animais da Doença de Parkinson.
ANA: Qual é o significado da sua descoberta em comparação com outras pesquisas que ocorrem em todo o mundo relacionadas com a doença de Parkinson?
Vassilatis: A degeneração gradual dos neurônios dopaminérgicos típicos da doença de Parkinson leva a uma perda de dopamina que é responsável pelos sintomas motores da doença. Os tratamentos existentes reabastecem a dopamina e melhoram os sintomas motores dos pacientes.
Eles não, no entanto, parar a degeneração dos neurônios e seu uso a longo prazo induz discinesias (rigidez) que negam a sua ação benéfica. Esforços para encontrar fatores neuroprotetores tropeçam em sua avaliação confiável em ensaios clínicos, em parte devido à sua incapacidade de oferecer melhora dos sintomas dos pacientes.
Nossas experiências mostram que a ativação de Nurr1 através de BRF110 em modelos animais pré-clínicos é simultaneamente neuroprotetor, mas também reabastece a falta de dopamina, com melhora imediata dos sintomas. Além disso, o uso prolongado de BRF110 não induz discinesias.
ANA: Quais serão as próximas etapas de pesquisa? Os ensaios clínicos em pessoas são prováveis e, em caso afirmativo, em aproximadamente quantos anos?
Vassilatis: As perguntas que surgem de nossos experimentos são muitas e a pesquisa requerida tem muitos níveis, incluindo a pesquisa básica e translacional. A descoberta de produtos farmacêuticos é um processo longo e multi-estágio e estamos em um estágio pré-clínico.
Gostaríamos de ser os primeiros a avaliar Nurr1 ativadores / antagonistas em ensaios clínicos. Nessa direção, trabalhamos com o Dr. Jens Schwamborn do Centro de Biomedicina de Sistemas do Luxemburgo (LCSB) e avaliamos BRF110 sobre neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco de um paciente com doença de Parkinson com resultados muito positivos.
As próximas etapas incluem a melhoria dos compostos químicos existentes em potencial moléculas clínicas, que poderiam ser desenvolvidos nos próximos dois a três anos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: AMNA.
Em entrevista à Agência de Notícias Atenas-Macedônia (ANA) na terça-feira, o chefe da equipe de pesquisadores Demetrios Vassilatis, da Fundação de Pesquisas Biomédicas da Academia de Atenas (BRFAA), observou que a descoberta ainda estava em uma fase pré-clínica Mas pode levar a uma nova rota de tratamento no futuro para a doença neurodegenerativa específica, que afeta milhões de pessoas em todo o mundo.
ANA: O que é que sua equipe de pesquisa conseguiu fazer, exatamente?
Vassilatis: Minha equipe de pesquisa nos Estados Unidos, em colaboração com a equipe de neurologia do Baylor College of Medicine, foi a primeira a descobrir as mutações que supressão do gene nuclear 1 (Nurr1) relacionado ao receptor nuclear em pacientes com doença de Parkinson. A pesquisa em meu laboratório em Atenas nos últimos anos tem-se centrado em responder à questão se a ativação do Nurr1 pode ser terapêutica em modelos animais de doença de Parkinson. Porque nos neurônios dopaminérgicos, Nurr1 cria um heterodímero (uma molécula composta de proteínas pareadas com algumas variações de seqüência de aminoácidos) com Retinoid X receptor A (RXRa), decidimos direcionar Nurr1: RXRα quimicamente.
Em colaboração com o Dr. Demosthenes Fokas da Ioannina University, descobrimos vários compostos químicos, entre eles BRF110, que ativam seletivamente Nurr1: RXRα. Em meu laboratório no BRFAA com meu colega Dr. Athanasios Spathis, mostramos que a BRF110 não só tem a capacidade de proteger os neurônios dopaminérgicos da degeneração, como também melhorar os sintomas em modelos animais da Doença de Parkinson.
ANA: Qual é o significado da sua descoberta em comparação com outras pesquisas que ocorrem em todo o mundo relacionadas com a doença de Parkinson?
Vassilatis: A degeneração gradual dos neurônios dopaminérgicos típicos da doença de Parkinson leva a uma perda de dopamina que é responsável pelos sintomas motores da doença. Os tratamentos existentes reabastecem a dopamina e melhoram os sintomas motores dos pacientes.
Eles não, no entanto, parar a degeneração dos neurônios e seu uso a longo prazo induz discinesias (rigidez) que negam a sua ação benéfica. Esforços para encontrar fatores neuroprotetores tropeçam em sua avaliação confiável em ensaios clínicos, em parte devido à sua incapacidade de oferecer melhora dos sintomas dos pacientes.
Nossas experiências mostram que a ativação de Nurr1 através de BRF110 em modelos animais pré-clínicos é simultaneamente neuroprotetor, mas também reabastece a falta de dopamina, com melhora imediata dos sintomas. Além disso, o uso prolongado de BRF110 não induz discinesias.
ANA: Quais serão as próximas etapas de pesquisa? Os ensaios clínicos em pessoas são prováveis e, em caso afirmativo, em aproximadamente quantos anos?
Vassilatis: As perguntas que surgem de nossos experimentos são muitas e a pesquisa requerida tem muitos níveis, incluindo a pesquisa básica e translacional. A descoberta de produtos farmacêuticos é um processo longo e multi-estágio e estamos em um estágio pré-clínico.
Gostaríamos de ser os primeiros a avaliar Nurr1 ativadores / antagonistas em ensaios clínicos. Nessa direção, trabalhamos com o Dr. Jens Schwamborn do Centro de Biomedicina de Sistemas do Luxemburgo (LCSB) e avaliamos BRF110 sobre neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco de um paciente com doença de Parkinson com resultados muito positivos.
As próximas etapas incluem a melhoria dos compostos químicos existentes em potencial moléculas clínicas, que poderiam ser desenvolvidos nos próximos dois a três anos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: AMNA.
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