Os resultados clínicos deste ano de empresas como Roche, Biogen e Sanofi devem mostrar se novas classes de medicamentos podem impedir o desenvolvimento da doença de Parkinson.
February 18, 2020 - Décadas de desenvolvimento de medicamentos para a doença de Parkinson renderam pouco além da levodopa, usada para controlar os distúrbios do movimento sintomáticos da doença. Nenhuma terapia capaz de interromper ou reverter a neurodegeneração dos pacientes veio à luz.
Vários ensaios intermediários que devem ser lidos este ano devem mostrar quais novos mecanismos, se houver algum, podem ter a chance de interromper a progressão do Parkinson. O principal desses mecanismos é a hipótese da alfa-sinucleína, e os dados iminentes da fase II sobre inibidores rivais dessa proteína, desenvolvidos pela Roche e pela Biogen, devem mostrar se a teoria tem pernas.
A base da hipótese é que várias mutações na proteína alfa-sinucleína causam formas autossômicas dominantes de Parkinson, enquanto outras, que aumentam a expressão de alfa-syn, estão ligadas a um risco maior do que o normal do distúrbio. Formas esféricas e agregadas da proteína - corpos de Lewy - são uma característica da neuropatologia Parkinsoniana.
O preço da syn
Primeiramente, estão os dados do estudo de duas partes de Pasadena do anti-alfa-syn MAb PRX002 de Prothena, licenciado para a Roche em 2013. A primeira parte de Pasadena testa uma dose alta (4.500 mg para pacientes com peso corporal de 65 kg ou mais e 3.500 mg para aqueles que pesam menos), uma dose baixa (1.500mg) e placebo. No final da primeira parte, após um ano, os pacientes do grupo placebo serão randomizados para doses altas ou baixas de PRX002 por mais um ano.
O endpoint primário é a mudança da linha de base na pontuação dos pacientes na escala de classificação de doenças de Parkinson unificada pela Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) após um ano - ou seja, após a primeira parte. Os dados virão este ano, disse Prothena na semana passada.
O teste de fase II Spark do BIIB054 da Biogen é talvez menos útil como prova do conceito de alfa-syn. O Spark é de tamanho e design semelhante ao de Pasadena, testando três doses do MAb versus placebo, com uma leitura intermediária em um ano. Mas seus objetivos não analisam os resultados dos pacientes.
Em vez disso, a medida primária é a taxa de eventos adversos, enquanto os secundários são voltados para os efeitos farmacodinâmicos do BIIB054 nos nervos dopaminérgicos, bem como sua farmacocinética e imunogenicidade. Dados sobre segurança e possivelmente também farmacodinâmica são esperados no segundo semestre de 2020.
Um pequeno estudo de fase I / II e um estudo de extensão ainda mais minucioso da formulação do fator neurotrófico da dopamina cerebral em desenvolvimento pela Herantis Pharma também devem fornecer dados este ano. De acordo com o grupo finlandês, o CDNF não apenas protege os neurônios da degeneração, mas também restaura a função dos neurônios já em degeneração. Ele funciona de várias maneiras, sustenta a empresa, uma das quais está inibindo a formação de oligômeros alfa-sinucleína, de modo que isso também pode se encaixar na teoria da alfa-sin.
Apesar do pequeno tamanho desses estudos, eles estão avaliando todo um conjunto de endpoints - o estudo inicial possui 11 endpoints primários e a extensão 25, de acordo com o clinictrials.gov. O valor das conclusões que podem ser extraídas desses pequenos ensaios é questionável; dados são esperados no primeiro trimestre.
Natação a montante
Dados sobre o ANAVEX2-73 da Anavex, também chamados de blarcamesine, são esperados para o meio do ano. O projeto é um ligante do receptor sigma-1 que, segundo Anavex, atua a montante de outros alvos, ativando sinais neuroprotetores que ajudam os neurônios a voltar à homeostase. A empresa possui dados exploratórios da fase II, sugerindo que o projeto pode melhorar a cognição nos pacientes com Alzheimer, mas até o momento não existem dados humanos nos pacientes com Parkinson.
O estudo de fase II de Parkinson avaliará o efeito de duas doses em um teste de cognição baseado em computador, bem como a segurança da molécula, em comparação com o placebo.
A outra grande empresa farmacêutica que tenta um novo ataque é a Sanofi. O GZ402671, também conhecido como venglustat, está em desenvolvimento para vários distúrbios raros associados a mutações na via metabólica glicosfingolipídica. O estudo Moves-PD registrou pacientes com doença de Parkinson com uma mutação no gene GBA.
Essa mutação é um dos fatores de risco genéticos mais comuns para a doença de Parkinson; 5-10% dos pacientes carregam a variante, tornando-a uma mutação mais comum que a do gene alfa-sinucleína. Pacientes com a mutação GBA tendem a apresentar déficits nos sintomas motores e declínio cognitivo mais rapidamente do que outros.
O Moves-PD tem um desfecho bastante sólido: mudança da linha de base na pontuação do MDS-UPDRS Parte II e III em dois meses e novamente em um ano. No evento quase inimaginavelmente improvável que o Moves-PD e o julgamento de Roche e Pasadena de Prothena ocorreram, o projeto da Sanofi poderia atingir uma população maior.
As análises a seguir excluem estudos iniciados pelo investigador e aqueles que devem ser relatados após 2020. Eles também excluem terapias genéticas para o Parkinson, que são abordadas separadamente aqui.
Vários novos mecanismos também estão sendo avaliados nos estudos da fase I, embora, naturalmente, eles produzam poucas conclusões definitivas sobre a natureza modificadora da doença das terapias.
Dois outros MAbs anti-alfa-sinucleína estão na fase I: o TAK-341 da Takeda e da Astrazeneca e o Lu AF82422 da Lundbeck. Nenhum dos dois deve publicar dados sobre benefícios clínicos.
A Denali Therapeutics tem dois tiros a gol aqui, com os inibidores da repetição da quinase 2 ricos em leucina DNL201 e DNL151. O LRRK2 é um regulador da função lisossômica, que é prejudicada na doença de Parkinson, contribuindo para a formação dos corpos de Lewy e a neurodegeneração.
Esses estudos foram lidos há um mês, com o DNL201 cumprindo todos os objetivos dos biomarcadores e sendo geralmente bem tolerado na dose mais baixa testada. O DNL151 foi bem tolerado nas duas doses do estudo e atendeu a todos os objetivos de segurança e biomarcadores. O estudo de fase 1b do DNL151 foi expandido para estudar doses mais altas.
Nos próximos meses, Denali pretende escolher o DNL201 ou o DNL151 para participar dos ensaios de fase II / III no Parkinson.
O FB-101, tem como alvo c-Abl, que o grupo sul-coreano 1ST Biotherapeutics desempenha um papel na condução da patogênese da alfa-sinucleína no Parkinson. Pensa-se que o composto seja o primeiro inibidor de c-Abl a avançar para os ensaios clínicos, e seu estudo de dose única e múltipla de doses ascendentes deve ser reportado este ano.
Nestes ensaios, Pasadena e Moves-PD são os únicos a assistir, pois devem revelar os efeitos que seus diferentes mecanismos têm no desenvolvimento do Parkinson. Assim como ocorre com Alzheimer e muitos outros distúrbios do SNC, a extensão da dificuldade de mostrar um efeito definitivo na progressão da doença é comparada apenas à vastidão das recompensas a serem obtidas com o sucesso.
Essa dificuldade é refletida nas previsões de consenso compiladas pela EvaluatePharma. O único dos projetos acima a ter números de vendas anexados é o PRX002: em 2024, está previsto vender apenas US $ 3 milhões. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Evaluate.
