Os cientistas identificam um novo alvo para as terapias de Parkinson

A região de controle master de uma proteína ligada à doença de Parkinson foi identificada pela primeira vez.

Foto superior: no lado esquerdo, está a região da cabeça de um verme de C. elegans com agregações potencialmente prejudiciais de alfa-sinucleína (marcadas com fluorescência verde). À direita, um verme está expressando alfa-sinucleína verde na qual a região de controle principal foi removida, o que mostra uma distribuição uniforme e não prejudicial da proteína.

MONDAY 9 MARCH 2020 - A descoberta, feita por cientistas do Centro Astbury de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Leeds, fornece um novo alvo para o desenvolvimento de terapias para tentar retardar ou até impedir a doença.

O Parkinson afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, causando neurodegeneração e dificuldades com os movimentos, que aumentam com o tempo.

Atualmente não há cura para a doença.

O estudo se concentrou em uma proteína chamada alfa-sinucleína, que está ligada ao aparecimento e progressão da doença de Parkinson.

A alfa-sinucleína é encontrada em células saudáveis ​​do sistema nervoso, mas surgem problemas quando se agrupam, ou se agregam, em placas conhecidas como amilóides, que podem atrapalhar a função normal.

Uma região curta da proteína alfa-sinucleína, conhecida como NAC, foi considerada a chave para a doença de Parkinson, pois é particularmente propensa a agregação.

Neste estudo, os pesquisadores Dr. Ciaran Doherty e Sabine Ulamec, pesquisadora de PhD do Astbury Centre em Leeds, descobriram que duas regiões fora do NAC desempenham um papel crítico no controle da formação de amilóide da alfa-sinucleína.

A remoção dessas regiões desativou a agregação em um ambiente de laboratório, mesmo que o NAC ainda estivesse presente.

Para investigar a importância dessas regiões de 'controle mestre' na agregação de proteínas em células vivas, a equipe uniu forças com a Dra. Patricija van Oosten Hawle e seus alunos, também membros do Astbury Center em Leeds.

Eles inseriram a alfa-sinucleína e uma variante da proteína que não possui as regiões controladoras principais nas células musculares dos vermes nematóides e monitoraram a agregação das proteínas e seus efeitos na mobilidade dos vermes - um organismo modelo comumente usado na pesquisa de distúrbios neurodegenerativos.

Quando as regiões de controle foram deletadas nos vermes, a alfa-sinucleína não mais formava agregados, e os vermes eram mais saudáveis ​​e mais móveis, mesmo na terceira idade, em comparação com os vermes que expressavam a proteína alfa-sinucleína normal.

Suas descobertas foram publicadas hoje na Nature Structural and Molecular Biology.

Função das regiões controladoras principais
A professora investigadora Sheena Radford, FMedSci FRS, diretora do Centro Astbury de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Leeds, disse: “Ao tentar combater doenças como a de Parkinson, o primeiro problema é identificar as principais áreas a serem atingidas com pequenas moléculas ou proteínas. medicamentos à base de plantas, como essas proteínas não possuem uma estrutura fixa, descartando os métodos tradicionais de design de medicamentos baseados na estrutura.

“Encontrar uma meta anteriormente negligenciada para focar esforços futuros é muito emocionante.

"Nossa descoberta de regiões controladoras principais pode abrir novas oportunidades para entender como a mutação da sequência de proteínas que causa a doença pode nos ajudar a encontrar o calcanhar de Aquiles para essas proteínas, a fim de almejar futuras intervenções terapêuticas".

A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas, Conselho Europeu de Pesquisa, Wellcome Trust e NC3Rs.

Função vs mau funcionamento
Embora a alfa-sinucleína esteja ligada à doença de Parkinson, também se acredita estar envolvida na sinalização através dos nervos do cérebro. Isso envolve a liberação de neurotransmissores, que ocorrem quando pequenas estruturas portadoras chamadas vesículas, contendo moléculas de sinalização vitais, se fundem com membranas celulares para liberar sua carga. Isso é importante para sinalizar no sistema nervoso.

Para investigar se as regiões controladoras principais identificadas na alfa-sinucleína também são importantes para sua função, os pesquisadores analisaram se a proteína modificada ainda poderia fundir as vesículas.

Eles descobriram que, ao remover a região de controle principal, impedia a agregação, mas também a fusão da vesícula. Isso sugere um conflito entre a função e o dano - agregação - da região do controlador mestre.

O ajuste fino desse equilíbrio pode permitir uma oportunidade terapêutica para reduzir a agregação enquanto mantém a função, e é a necessidade de reequilibrar esses dois papéis opostos da região controladora principal que será o próximo desafio.

O co-investigador do estudo, Dr. David Brockwell, disse: “Nossa esperança é que pesquisas futuras atinjam esse controlador mestre, para permitir o desenvolvimento de uma terapia que possa alterar a conformação ou viscosidade da alfa-sinucleína no cérebro com apenas mudanças mínimas em sua função”.

"Esperamos que essa estratégia possa ajudar as pessoas com sinais precoces de Parkinson, reduzindo a formação de placas amilóides no cérebro e atrasando a progressão da doença".

Entendendo a vida em detalhes moleculares
Para estudar como a região controladora principal afeta a agregação, a equipe de pesquisadores usou uma poderosa tecnologia chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).

Após um investimento de mais de £ 5 milhões em 2016, o Centro de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Astbury conseguiu comprar e instalar um poderoso instrumento de RMN de 950MHz, um dos mais poderosos do país. Essa máquina de RMN permite que os pesquisadores avancem nosso conhecimento de como alterações na estrutura das proteínas podem desencadear doenças como a de Parkinson.

A imagem mostra uma imagem da nova máquina de RMN que ocupa o canto de uma sala.

Acima: O novo instrumento de RMN de 950 MHz

Ulamec disse: “Nossas máquinas de RMN de ponta nos permitiram mapear as interações feitas entre a região controladora principal e o restante da proteína. Isso revelou uma complexidade surpreendente em uma proteína comumente considerada sem estrutura fixa.

“Usando o NMR, conseguimos construir uma imagem detalhada dessa região do controlador mestre, que exerce seu efeito sobre o NAC, formando interações importantes que impulsionam a agregação.

"Pesquisas futuras também podem verificar se outras proteínas envolvidas em diferentes doenças também possuem regiões controladoras principais de agregação, o que poderia abrir novos caminhos para o desenvolvimento terapêutico em várias doenças neurodegenerativas que envolvem a agregação de proteínas desordenadas como a alfa-sinucleína."

Outras informações:

O artigo Um motivo curto na região N-terminal da α-sinucleína é crítico para a agregação e a função é publicado na Nature Structural & Molecular Biology em 09 de março de 2020. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Leeds, com links. Veja mais aqui: Parkinson's disease: Hopes of an effective treatment raised after genetic 'switch' breakthrough.

Estudo revela novas idéias sobre a proteína da doença de Parkinson

Pesquisa em alfa-sinucleína destaca potencial estratégia terapêutica

January 16, 2020 - Resumo:
O novo estudo explora as propriedades básicas da alfa-sinucleína, com foco em uma seção da proteína conhecida como componente não amilóide (NAC). A pesquisa foi realizada em larvas de mosca da fruta que foram geneticamente modificadas para produzir formas normais e mutadas de alfa-sinucleína humana. (...)

- A região NAC parece ajudar a alfa-sinucleína a se mover por vias chamadas axônios que correm de uma área de um neurônio para outra. Quando a região NAC estava ausente, a alfa-sinucleína não se movia dentro dos axônios.

- A alfa-sinucleína que está faltando na região NAC pode ajudar a evitar agregados indesejados da proteína. Em experimentos, a equipe de Gunawardena mostrou que é possível - pelo menos nas moscas da fruta - evitar alguns problemas importantes que ocorrem quando é produzida muita alfa-sinucleína: aglomeração da proteína; anormalidades na estrutura das sinapses, que formam conexões entre os neurônios; e uma diminuição na velocidade com que as larvas rastejam. Os cientistas descobriram que quando as larvas são projetadas para produzir excesso de alfa-sinucleína e uma versão da alfa-sinucleína com a região NAC ausente, as larvas rastejam normalmente, a proteína não se agrega e as sinapses são normais. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedaily.

Molécula precursora antioxidante poderia melhorar Parkinson

A molécula natural N-acetilcisteína (NAC) mostra benefício em um ensaio clínico para a Doença de Parkinson

16-JUL-2019 - A N-acetilcisteína (NAC) é uma molécula natural que reabastece um dos antioxidantes do corpo e agora mostra um benefício potencial como parte de um curso padrão de tratamento para pacientes com doença de Parkinson, de acordo com um estudo publicado na revista. Farmacologia Clínica e Terapêutica (Clinical Pharmacology & Therapeutics). O estudo encontrou melhorias nos níveis de dopamina, o neurotransmissor primário que é especificamente diminuído na doença de Parkinson, bem como melhorias nas avaliações clínicas das habilidades físicas e mentais dos pacientes. O estudo foi realizado pelo Departamento de Medicina Integrativa e Ciências da Nutrição, bem como os Departamentos de Neurologia e Radiologia, na Universidade Thomas Jefferson.

Os tratamentos atuais para a doença de Parkinson são geralmente limitados a substituir temporariamente a dopamina no cérebro, juntamente com medicamentos destinados a retardar a progressão da doença. A destruição das células nervosas da dopamina na doença de Parkinson parece resultar em grande parte devido ao estresse oxidativo que reduz os níveis de glutationa, uma substância química produzida pelo cérebro para combater o estresse oxidativo. NAC é um suplemento oral, e também vem em uma forma intravenosa que é usada para proteger o fígado em overdose de paracetamol. Vários estudos iniciais mostraram que a administração de NAC aumenta os níveis de glutationa no cérebro, mas não foi testado se tal efeito aumentaria os níveis de dopamina, já que os neurônios recuperam a função. O estudo atual testou isso rastreando a recaptação de dopamina através de exames cerebrais.

"Este estudo é um passo importante na compreensão de como a N-acetilcisteína pode funcionar como um novo caminho para o tratamento de pacientes com Parkinson. O NAC parece permitir que os neurônios da dopamina recuperem parte de sua função", disse o autor sênior do estudo, Daniel Monti. , Presidente do Departamento de Medicina Integrativa e Ciências da Nutrição e diretor do Instituto Marcus de Saúde Integrativa da Universidade Thomas Jefferson.

Este estudo avançou descobertas anteriores de que o NAC pode aumentar a função da dopamina em pacientes com doença de Parkinson. No estudo, 42 pacientes com doença de Parkinson continuaram o tratamento atual e foram colocados em dois grupos - o primeiro grupo recebeu uma combinação de NAC oral e intravenoso (IV) por três meses (além de seu atual programa de tratamento); e o segundo grupo, os pacientes de controle, recebeu apenas o tratamento padrão de Parkinson durante três meses. Aqueles pacientes no grupo ativo receberam 50mg / kg de NAC por via intravenosa uma vez por semana e 500mg NAC por via oral 2x por dia nos dias não-IV.

Os pacientes foram avaliados clinicamente usando a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS), que avalia uma variedade de sintomas, incluindo tanto a função cognitiva quanto a motora. Os pacientes também foram submetidos a varredura do cérebro usando DaTscan SPECT imaging, que mede a quantidade de transportador de dopamina nos gânglios da base, a área mais afetada pelo processo de doença de Parkinson. Este teste foi utilizado para determinar o nível de recuperação neuronal. Os pacientes foram avaliados inicialmente e após três meses de receber o NAC ou o tratamento padrão.

Em comparação com os controles, os pacientes que receberam NAC tiveram melhoras de 4-9% na ligação do transportador de dopamina e também mostraram melhorias na sua pontuação UPDRS de cerca de 14%.

"Este é um estudo interessante que sugere que uma molécula natural como NAC pode ajudar a melhorar a função da dopamina e os sintomas em pacientes com Parkinson", disse o autor correspondente e especialista em neuroimagem Andrew Newberg, MD, Professor e Diretor de Pesquisa do Departamento de Medicina Integrativa. e Ciências Nutricionais. Os investigadores esperam que esta pesquisa abra novas vias de tratamento para pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert.