A região de controle master de uma proteína ligada à doença de Parkinson foi identificada pela primeira vez.
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| Foto superior: no lado esquerdo, está a região da cabeça de um verme de C. elegans com agregações potencialmente prejudiciais de alfa-sinucleína (marcadas com fluorescência verde). À direita, um verme está expressando alfa-sinucleína verde na qual a região de controle principal foi removida, o que mostra uma distribuição uniforme e não prejudicial da proteína. |
O Parkinson afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, causando neurodegeneração e dificuldades com os movimentos, que aumentam com o tempo.
Atualmente não há cura para a doença.
O estudo se concentrou em uma proteína chamada alfa-sinucleína, que está ligada ao aparecimento e progressão da doença de Parkinson.
A alfa-sinucleína é encontrada em células saudáveis do sistema nervoso, mas surgem problemas quando se agrupam, ou se agregam, em placas conhecidas como amilóides, que podem atrapalhar a função normal.
Uma região curta da proteína alfa-sinucleína, conhecida como NAC, foi considerada a chave para a doença de Parkinson, pois é particularmente propensa a agregação.
Neste estudo, os pesquisadores Dr. Ciaran Doherty e Sabine Ulamec, pesquisadora de PhD do Astbury Centre em Leeds, descobriram que duas regiões fora do NAC desempenham um papel crítico no controle da formação de amilóide da alfa-sinucleína.
A remoção dessas regiões desativou a agregação em um ambiente de laboratório, mesmo que o NAC ainda estivesse presente.
Para investigar a importância dessas regiões de 'controle mestre' na agregação de proteínas em células vivas, a equipe uniu forças com a Dra. Patricija van Oosten Hawle e seus alunos, também membros do Astbury Center em Leeds.
Eles inseriram a alfa-sinucleína e uma variante da proteína que não possui as regiões controladoras principais nas células musculares dos vermes nematóides e monitoraram a agregação das proteínas e seus efeitos na mobilidade dos vermes - um organismo modelo comumente usado na pesquisa de distúrbios neurodegenerativos.
Quando as regiões de controle foram deletadas nos vermes, a alfa-sinucleína não mais formava agregados, e os vermes eram mais saudáveis e mais móveis, mesmo na terceira idade, em comparação com os vermes que expressavam a proteína alfa-sinucleína normal.
Suas descobertas foram publicadas hoje na Nature Structural and Molecular Biology.
Função das regiões controladoras principais
A professora investigadora Sheena Radford, FMedSci FRS, diretora do Centro Astbury de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Leeds, disse: “Ao tentar combater doenças como a de Parkinson, o primeiro problema é identificar as principais áreas a serem atingidas com pequenas moléculas ou proteínas. medicamentos à base de plantas, como essas proteínas não possuem uma estrutura fixa, descartando os métodos tradicionais de design de medicamentos baseados na estrutura.
“Encontrar uma meta anteriormente negligenciada para focar esforços futuros é muito emocionante.
"Nossa descoberta de regiões controladoras principais pode abrir novas oportunidades para entender como a mutação da sequência de proteínas que causa a doença pode nos ajudar a encontrar o calcanhar de Aquiles para essas proteínas, a fim de almejar futuras intervenções terapêuticas".
A pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas, Conselho Europeu de Pesquisa, Wellcome Trust e NC3Rs.
Função vs mau funcionamento
Embora a alfa-sinucleína esteja ligada à doença de Parkinson, também se acredita estar envolvida na sinalização através dos nervos do cérebro. Isso envolve a liberação de neurotransmissores, que ocorrem quando pequenas estruturas portadoras chamadas vesículas, contendo moléculas de sinalização vitais, se fundem com membranas celulares para liberar sua carga. Isso é importante para sinalizar no sistema nervoso.
Para investigar se as regiões controladoras principais identificadas na alfa-sinucleína também são importantes para sua função, os pesquisadores analisaram se a proteína modificada ainda poderia fundir as vesículas.
Eles descobriram que, ao remover a região de controle principal, impedia a agregação, mas também a fusão da vesícula. Isso sugere um conflito entre a função e o dano - agregação - da região do controlador mestre.
O ajuste fino desse equilíbrio pode permitir uma oportunidade terapêutica para reduzir a agregação enquanto mantém a função, e é a necessidade de reequilibrar esses dois papéis opostos da região controladora principal que será o próximo desafio.
O co-investigador do estudo, Dr. David Brockwell, disse: “Nossa esperança é que pesquisas futuras atinjam esse controlador mestre, para permitir o desenvolvimento de uma terapia que possa alterar a conformação ou viscosidade da alfa-sinucleína no cérebro com apenas mudanças mínimas em sua função”.
"Esperamos que essa estratégia possa ajudar as pessoas com sinais precoces de Parkinson, reduzindo a formação de placas amilóides no cérebro e atrasando a progressão da doença".
Entendendo a vida em detalhes moleculares
Para estudar como a região controladora principal afeta a agregação, a equipe de pesquisadores usou uma poderosa tecnologia chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).
Após um investimento de mais de £ 5 milhões em 2016, o Centro de Biologia Molecular Estrutural da Universidade de Astbury conseguiu comprar e instalar um poderoso instrumento de RMN de 950MHz, um dos mais poderosos do país. Essa máquina de RMN permite que os pesquisadores avancem nosso conhecimento de como alterações na estrutura das proteínas podem desencadear doenças como a de Parkinson.
A imagem mostra uma imagem da nova máquina de RMN que ocupa o canto de uma sala.
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| Acima: O novo instrumento de RMN de 950 MHz
Ulamec disse: “Nossas máquinas de RMN de ponta nos permitiram mapear as interações feitas entre a região controladora principal e o restante da proteína. Isso revelou uma complexidade surpreendente em uma proteína comumente considerada sem estrutura fixa.
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"Pesquisas futuras também podem verificar se outras proteínas envolvidas em diferentes doenças também possuem regiões controladoras principais de agregação, o que poderia abrir novos caminhos para o desenvolvimento terapêutico em várias doenças neurodegenerativas que envolvem a agregação de proteínas desordenadas como a alfa-sinucleína."
Outras informações:
O artigo Um motivo curto na região N-terminal da α-sinucleína é crítico para a agregação e a função é publicado na Nature Structural & Molecular Biology em 09 de março de 2020. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Leeds, com links. Veja mais aqui: Parkinson's disease: Hopes of an effective treatment raised after genetic 'switch' breakthrough.
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