Nova estratégia para tratar a doença de Parkinson

Efeitos atenuantes de mutações genéticas prejudiciais aliviam sintomas em células cerebrais humanas

16-OCT-2019 - CHICAGO --- Os cientistas da Northwestern Medicine usaram neurônios derivados de pacientes para desenvolver e testar uma nova estratégia para tratar a doença de Parkinson, mitigando os efeitos de mutações genéticas prejudiciais, conforme detalhado em um estudo publicado hoje (16 de outubro) em Science Translational Medicine.

Alguns tratamentos experimentais para desordens genéticas têm como alvo proteínas ou enzimas mutantes, mas este estudo, liderado pelo Dr. Dimitri Krainc, adotou uma abordagem diferente. Em vez de tentar consertar enzimas quebradas, os cientistas amplificaram as saudáveis, uma abordagem que aliviou com sucesso os sintomas da doença de Parkinson (DP) em células cerebrais humanas e em modelos de camundongos.

"Este estudo destaca a ativação da GCase do tipo selvagem como um alvo terapêutico potencial para múltiplas formas da doença de Parkinson", disse Krainc, que é presidente da área de neurologia e diretor do Centro de Neurogenética da Faculdade de Medicina da Universidade Northwestern Feinberg.

O Parkinson é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum, afetando predominantemente os neurônios em uma área do cérebro chamada substância negra. Esses neurônios são responsáveis ​​pela produção de dopamina - um mensageiro químico usado para transmitir sinais pelo cérebro - e pela transmissão de mensagens que planejam e controlam os movimentos do corpo.

Mutações no gene GBA1 representam o fator de risco genético mais comum para DP, de acordo com o estudo, e o código GBA1 para uma enzima chamada glucocerebrosidase (GCase), importante para a função neuronal. As mutações associadas à DP podem desativar o GBA1 e produzir enzimas de GCase deformadas, que contribuem para o acúmulo de proteínas tóxicas nos neurônios produtores de dopamina.

À medida que essa população neuronal morre, os pacientes apresentam sintomas como tremores e lentidão de movimento. Embora alguns medicamentos possam oferecer alívio para esses sintomas, não há tratamento que possa parar ou retardar a doença.

Segundo Krainc, o desenvolvimento de medicamentos para pacientes com Parkinson ligado ao GBA1 concentrou-se amplamente na estabilização da GCase mutada e na limitação de seus efeitos nocivos. No entanto, esses tratamentos seriam eficazes apenas em alguns tipos de DP.

"Em vez disso, a ativação da GCase do tipo selvagem pode ser mais relevante para várias formas de DP que exibem atividade reduzida da GCase do tipo selvagem", disse Krainc.

No presente estudo, os cientistas desenvolveram uma nova série de ativadores químicos que estabilizaram e amplificaram a GCase normal. O ativador, uma pequena molécula que se liga à GCase, melhorou a disfunção celular relacionada à DP nos neurônios derivados dos pacientes.

É importante ressaltar que esses ativadores trabalharam em várias variedades de DP, mostrando que essa estratégia poderia funcionar para uma ampla gama de pacientes, disse Krainc.

"Nosso trabalho aponta para o potencial de modular os níveis de atividade e proteína da GCase do tipo selvagem nas formas genética e idiopática da DP e destaca a importância da neurologia personalizada ou de precisão no desenvolvimento de novas terapias", afirmou.

Um estudo de 2017 liderado por Krainc e publicado na Science descobriu que algumas das principais características patológicas da DP foram observadas apenas em neurônios humanos e não em modelos de camundongos, enfatizando ainda mais o valor dos neurônios derivados de pacientes para o desenvolvimento de drogas na doença de Parkinson.

"Será importante examinar os neurônios humanos para testar quaisquer intervenções terapêuticas candidatas que visem os neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo na DP", disse Krainc.

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Os ativadores da GCase descritos neste estudo serão desenvolvidos como parte de uma nova empresa de biotecnologia chamada Surmount Bio, de acordo com Krainc, que fundou a empresa em Chicago.

Este trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health National Institute of Neurological Disorders and Stroke, subsídios R01NS076054 e R01NS096240; WildKat; Buckeye Research LLC; A Fundação Michael J. Fox para a Pesquisa de Parkinson 13881; e em parte pelo suporte do NIH Grant P30 NS081774. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: EurekAlert. Veja também aqui: Northwestern Medicine Team Eliminate Parkinson’s Disease Symptoms in Human Brain Cells & Mouse Models.

Variantes da glucocerebrosidase predizem a rápida progressão da doença de Parkinson

Friday, September 09, 2016 - Das muitas variações fenotípicas conhecidos da doença de Parkinson (DP), mutações do gene glucocerebrosidase (GBA) são altamente associadas com a progressão mais rápida da doença motora, de acordo com resultados de um estudo multicêntrico relatado no JAMA Neurology. A progressão para o comprometimento cognitivo leve (MCI) ou para a demência também foi maior entre os portadores de GBA em comparação com não portadores, embora esta associação tenha sido observada sobretudo naqueles com alterações no polimorfismo E326K. Nem mutações GBA nem polimorfismos E326K foram associadas ao aumento de pontuação do tremor. Com base em resultados de 3 estudos anteriores, nos quais as mutações GBA (associadas com a doença de depósito lisossômico, doença de Gaucher) corresponderam á rápida progressão da doença em pacientes com DP, os investigadores de 7 locais realizaram avaliações longitudinais de 733 pacientes com diagnóstico de DP clínico de acordo com critérios do UK Parkinson's Disease Society Brain Bank. Os pacientes foram genotipados para todas as mutações possíveis associadas com a doença de Gaucher, bem como o polimorfismo nonsynonymous E326K.

Onze mutações GBA foram encontradas na população estudada, mais 5 variantes de significado desconhecido e 3 tipos de polimorfismos de nucleotídeo único nonsynonymous. Os pesquisadores foram capazes de ajustar as diferenças nas doses de levodopa entre a coorte. A patogênese de GBA em DP é em grande parte desconhecida, embora os vários tipos de estudos apontem para perturbações de várias vias moleculares diferentes, que contribuem para o aparecimento da doença. Os ensaios de sangue previamente demonstraram que a atividade normal GBA parece ser significativamente reduzida em portadores de polimorfismos, bem como mutações GBA em comparação com não portadores e outros estudos não clínicos (utilizando culturas e animais de células) apontam para mecanismos de proteínas mal dobradas, resultando na acumulação de alfa-synucleína, hoje amplamente associada à DP.

O estudo utilizou uma versão especial dos padrões de avaliação da Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part – patrocinados pelo Movimento Disorders Society, para fornecer uma medida mais sensível da progressão da doença (e em particular de sinais motores) do que estudos anteriores que se baseavam na escala Hoehn e Yahr da doença. Ao concentrar-se na presença de mutações GBA na coorte de pacientes com DP provável, os investigadores também foram capazes de mostrar que o peso do fator genético é pelo menos tão grande como todas as outras mutações que contribuem tanto para o declínio da função cognitiva e motora na DP. As implicações deste estudo indicam claramente que as mutações GBA e polimorfismo E326K são ambos preditivos de uma progressão mais rápida dos sinais motores em DP, e que E326K por si só é preditivo de declínio cognitivo e, ainda, que estes marcadores genéticos são indicativos de uma forma mais severa no curso da doença. Os autores afirmam que, com base nos seus resultados, a genotipagem GBA pode fornecer um forte biomarcador para progressão da doença em futuros ensaios terapêuticos, tanto na seleção dos pacientes e na estratificação dos grupos de terapia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Check Orphan.