O que segue constou da entrevista com o Prof. Patrik Brundin em 10 de janeiro de 2018, que embora passado um ano, continua atualíssima.
January 16, 2018 -
Uma ampla gama de fatores tem sido associada à neurodegeneração: metais pesados, poluição do ar e da água, disbiose do intestino, infecção crônica, falta de certos micronutrientes, etc. Acredita-se que eles conduzam a alguns dos fatores mais amplamente estudados: neuroinflamação, proteínas mal dobradas, estresse oxidativo, disfunção celular, etc. Se dependesse de você, quanta atenção deveríamos dar ao estudo de cada grupo?
O campo do Parkinson se concentrou recentemente em uma série de genes isolados como causas da doença, em grande parte por causa de alguns avanços incríveis na genética que nos permitiram identificá-los como causas de formas hereditárias raras da doença. Mas os 90 a 95% restantes dos casos têm uma mistura entre predisposição genética e causas ambientais, o que os torna muito mais difíceis de estudar. Nos últimos 20 anos, desde a descoberta da primeira mutação no gene da alfa-sinucleína, os avanços da genética nos deram uma riqueza de informações importantes, mas, por essa razão, provavelmente negligenciamos algumas influências ambientais empolgantes e estimulantes. Isso inclui coisas como dieta, que altera o risco de DP ou tabagismo, que antes era ativamente estudado como um agente “protetor”. Há toda uma série de outras influências ambientais que eu gostaria que estudássemos mais. O problema é que é improvável que haja apenas um agente ambiental em jogo em cada paciente, e você deve sobrepor os dados genéticos sobre os diferentes fatores ambientais aos quais cada paciente está exposto. Outro problema é que esses modificadores ambientais do risco de Parkinson podem estar presentes 10, 20 ou até 30 anos antes do diagnóstico, o que torna tremendamente difícil estudar adequadamente.
Um dos meus favoritos atuais é qualquer coisa que afete o microbioma intestinal. Sabemos que beber café e fumar têm efeitos muito significativos no microbioma intestinal e pode ser por isso que eles protegem contra a doença de Parkinson. Há também evidências emergentes de que a alfa-sinucleína está envolvida como parte da resposta normal a certas infecções. Além disso, a epidemiologia das pessoas que tiveram o corte do nervo vago (como tratamento para úlcera péptica) sugere que a cirurgia reduz os riscos de DP, o que pode significar que o nervo é uma via que transporta a alfa-sinucleína agregada do intestino para o cérebro.
Eu tenho uma nova ideia de como ver o processo da doença no Parkinson. Ainda não desenvolvi totalmente a ideia, mas acho que o processo pode ser dividido em três aspectos. Primeiro, eu acho que existem “gatilhos” distintos, então provavelmente existem “facilitadores” que ajudam os gatilhos a causarem a doença, e então, uma vez iniciado o processo da doença, há “promotores” subjacentes à sua progressão. O gatilho é a parte simples, pode ser um vírus ou uma toxina ambiental que desencadeia, por exemplo, defeitos mitocondriais ou desdobramento da alfa-sinucleína. O facilitador pode ser uma das muitas coisas essenciais para que o gatilho funcione. Por exemplo, pode ser algo que permita ao vírus ter acesso à parede intestinal ou ao sistema olfativo, ou seja, pode-se imaginar que exija uma composição genética específica no paciente ou exposição a uma toxina ambiental que derrube as barreiras protetoras no intestino. e nariz. Os promotores entram em cena assim que a doença já está em andamento e piora a doença. Estas são coisas como neuroinflamação ou fatores que aumentam a transferência de células para células de pequenos agregados de alfa-sinucleína. Então, se formos desenvolver uma terapia para essa doença, precisaremos olhar para os gatilhos, facilitadores e promotores e reconhecer que eles podem ser processos distintos, cada um requerendo estratégias terapêuticas específicas.
Você concorda que parece haver uma obsessão doentia por parte dos órgãos de financiamento por uma necessidade de que tudo seja translacional, quando, ao que parece, não entendemos bem o processo de doença subjacente?
Nem todos os órgãos de financiamento são obcecados pela pesquisa translacional - alguns são - mas nem todos. Além disso, é preciso lembrar que há momentos em que o trabalho translacional leva a insights mecanicistas incríveis. Nós começamos a fazer transplantes neurais na Suécia há 30 anos, o que foi um trabalho de translação muito direto. Para nossa surpresa, 15 a 20 anos após os transplantes e depois que os pacientes faleceram, abrimos a cabeça e encontramos os corpos de Lewy nos transplantes, o que abriu uma nova avenida na pesquisa fundamental básica, que é a noção de que uma proteína desdobrada poderia pular de célula para célula.
Outro exemplo é o recente estudo Exenatide, que sugere que esta droga anti-diabética reaproveitada pode retardar a progressão da doença de Parkinson. Nós realmente não sabemos como isso funciona - sabemos que ele se liga ao receptor GLP1, mas a conexão com a DP não é clara. No entanto, isso vai estimular uma enorme quantidade de ciência básica que provavelmente nos ajudará a entender os mecanismos subjacentes da doença.
Veja também todos os estudos genéticos, que por definição são “clínicos”. Sem todos os estudos genéticos clínicos dos últimos 20 anos, não teríamos muita compreensão dos mecanismos básicos de doenças que temos hoje. Muitas vezes, o trabalho de translação leva a melhores informações sobre os mecanismos da doença.
Você pode falar sobre a nova iniciativa ASAP (Aligning Science Across Parkinson’s) da qual você faz parte? O que você espera que venha disso?
Alinhando a Ciência Através da doença de Parkinson (Parkinsonsroadmap.org), que foi iniciado pela Fundação Família Sergey Brin, focará em algumas ciências básicas que podem, no futuro, levar a descobertas translacionais. Sergey Brin é co-fundador do Google e herdou uma cópia mutante do gene LRRK2, que aumenta drasticamente o risco de desenvolver DP. Com essa iniciativa, estamos procurando novas maneiras de acelerar a pesquisa de DP, melhorando nossa compreensão básica do Parkinson. A iniciativa está organizando workshops de brainstorming para identificar prioridades de pesquisa. Esperamos ver as coisas um pouco mais fora da caixa, e podemos acabar destacando coisas como o papel das infecções virais ou o sono precário, e qual o papel que elas podem desempenhar no desencadeamento ou na facilitação do processo da doença. Também podemos nos concentrar no envelhecimento porque, por exemplo, não sabemos realmente quais são os efeitos da senescência celular no contexto da neurodegeneração.
Em uma das nossas reuniões, Sergey Brin enviou uma citação para nós que dizia: “se eu tivesse que escrever um cheque de um bilhão de dólares, sabendo que isso levaria a uma cura para a doença de Parkinson, seria o cheque mais fácil que eu já fiz. Estamos muito entusiasmados com o fato de que esse tipo de filantropia privada está surgindo porque a indústria farmacêutica parece agora estar recuando de doenças neurodegenerativas, o que eu acho que é muito míope. Ouvi dizer que cerca de US $ 23 bilhões foram gastos em medicamentos para a doença de Parkinson que falharam. Certamente, há uma falha fundamental na maneira como a indústria está trabalhando atualmente. Talvez eles apliquem muitas vezes um modelo de “uma doença e um alvo”, enquanto Parkinson é uma série de doenças que nós damos um nome, mas onde uma variedade de mecanismos provavelmente desempenham papéis importantes em pessoas diferentes. Se você pensar sobre isso em termos de “gatilhos”, “facilitadores” e “promotores”, esperar parar a doença abordando apenas um alvo pode ser ingênuo.
Você também faz parte de um novo projeto financiado pela DARPA para estudar a exposição ambiental, observando a ligação entre partículas transportadas pelo ar e DP de início tardio. Que outros aspectos da exposição ambiental você gostaria de poder estudar mais a fundo?
O papel das infecções como gatilhos deve ser muito mais estudado. Eu também gostaria que alguém estudasse o que realmente está acontecendo com o café e o fumo; ambos diminuem o risco de DP, mas não sabemos como. E como acabamos por ficar sem fatores genéticos para estudar, precisamos começar a estudar as interações entre genes e meio ambiente. Isso adiciona uma tremenda camada de complexidade à forma como projetamos nossos estudos, mas será extremamente importante.
Parece haver uma crescente frustração na comunidade médica e de pesquisa sobre o modelo "publicar ou perecer" que impulsiona as carreiras dos pesquisadores, bem como a falta de publicação de código aberto. Como um dos editores do Journal of Parkinson's Disease, qual é o tamanho do problema que você acha que é e você pode falar sobre as dificuldades envolvidas na reforma deste modelo?
Isso foi reconhecido como um problema por 15 a 20 anos. Em algum momento de nossa cultura científica, ficamos obcecados em publicar em periódicos de alto impacto. Todos começaram a olhar para o fator de impacto de cada revista, que é uma medida de quantas vezes um artigo médio da revista é citado. O fator de impacto desempenha um papel importante quando as pessoas estão procurando emprego ou promoções, então todos tentam publicar suas pesquisas nos periódicos de alto impacto, onde apenas 5 a 10% de todas as coisas enviadas a eles são publicadas. Atrasa a publicação e pode promover uma cultura de visualização seletiva de dados, em que dados relevantes são ignorados pelos autores porque tornam menos provável a publicação do artigo. Esta é uma doença terrível na cultura da pesquisa biomédica e não sei bem qual é a cura. Pode ser necessário que todos nós comecemos a usar o bioRxiv (agora patrocinado pela Iniciativa Chan Zuckerberg) para tentar tornar mais acessíveis os dados abertamente a um público mais amplo antes de passar por uma revisão por pares.
O alto custo de publicar pesquisas também é uma grande preocupação. Os periódicos precisam ser pagos porque as pessoas que trabalham para eles precisam de salários, mas o enorme lucro obtido por algumas das grandes editoras científicas é absurdo. Eles publicam trabalhos que são enviados por cientistas que não trabalham lá, que são verificados por outros cientistas que não trabalham lá, e então esses mesmos cientistas têm que pagar para ter acesso a esse trabalho. Essa é uma cultura maluca. Numa utopia, a publicação científica deveria ser financiada centralmente, mas ainda teríamos o problema de avaliar a qualidade do trabalho. Há muita pesquisa publicada hoje em dia, não há como qualquer indivíduo ler tudo isso, então nos reunimos em revistas de alto impacto para ler o que pode ser o trabalho mais empolgante.
Quais você acha que são os melhores argumentos, a favor e contra, a disseminação da alfa-sinucleína de célula para célula sendo o alvo principal na DP?
Eu gostaria de mudar essa questão de "o alvo principal" para "um dos principais alvos". A alfa-sinucleína é importante na progressão da doença, uma vez que seu desdobramento e agregação foram desencadeados. Eu acho que o processo é facilitado e promovido por deficiências mitocondriais e inflamação. Nos últimos nove anos, tem havido um corpo de literatura mostrando claramente que a sinucleína pode se mover de uma célula para outra e induzir o enrolamento incorreto nas células vizinhas, de um modo príon. Além disso, podemos pegar agregados de pacientes, colocá-los em animais e o animal desenvolve uma patologia parecida a um Parkinson. Além disso, agora entendemos que nem todos os agregados de alfa-sinucleína são idênticos. Cada tipo de alfa-sinucleína fibrila parece gerar um tipo específico de patologia quando se move de uma célula para outra e a patologia do corpo de Lewy se espalha entre as regiões cerebrais interconectadas.
Quanto ao que fala contra isso, em primeiro lugar, não temos evidências de que a doença de Parkinson seja um distúrbio comunicável fora de um ambiente de laboratório artificial. Também temos dificuldade em explicar por que prefere se espalhar ao longo de certos caminhos no cérebro mais do que outros. Finalmente, nem todos os pacientes apresentam o mesmo padrão de patologia no cérebro, e a taxa de progressão difere significativamente. Assim, alguns pacientes vivem por décadas e se dão relativamente bem, enquanto outros se deterioram rapidamente. Temos que presumir que os agregados de alfa-sinucleína se espalham entre as células em todos os pacientes, mas não podemos explicar adequadamente por que as taxas são tão diferentes entre os pacientes.
(Você deve adicionar isso à sua transcrição. Deixe-me aproveitar a oportunidade para agradecê-lo por ter sido um ótimo comunicador e blogueiro. Quando vi seu trabalho pela primeira vez, pensei: quem é esse? Isso é muito perspicaz e inteligente. impressionado.) ☺
Clique aqui para mais informações sobre o trabalho do Prof. Patrik Brundin e do Instituto Van Andel
Clique aqui para ler uma excelente biografia do Prof. Brundin escrita por Jon Palfreman.
