Parkinson de início precoce pode começar no útero: prevenção de uma possibilidade

Michael J. Fox, que foi visto em novembro em uma festa de arrecadação de fundos, foi diagnosticado com Parkinson de início precoce aos 29 anos. Foto: Getty

Feb 1, 2020 - Um experimento intrigante levou os pesquisadores a concluir que pessoas que desenvolvem a doença de Parkinson de início precoce - entre 21 e 50 anos de idade - podem ter nascido com células cerebrais anormais que passam despercebidas por décadas.

Essas células desordenadas permitem o acúmulo gradual da proteína α-sinucleína que forma depósitos anormais no cérebro e proteínas lisossômicas desreguladas que normalmente desempenham um papel na remoção de proteínas anormais das células.

Os pesquisadores do Cedars-Sinai Medical Center dizem estar investigando um medicamento contra câncer de pele aprovado pela FDA que acreditam poder ajudar a corrigir essas anormalidades antes de se tornarem sintomáticas.

Em outras palavras, eles sugerem que o Parkinson de início precoce - a forma da doença com a qual Michael J. Fox foi diagnosticado aos 29 anos de idade - pode ser tratável ou até mesmo evitado. É uma afirmação surpreendente.

Como eles fizeram essa descoberta?
Para realizar o estudo, a equipe de pesquisa gera células-tronco pluripotentes - células-mestre que podem potencialmente produzir qualquer célula ou tecido que o corpo precise reparar - a partir de células sanguíneas de três pacientes com doença de Parkinson de início jovem.

Os pacientes tinham entre 30 e 39 anos e não tinham história familiar conhecida da doença e nenhuma mutação na doença de Parkinson.

Quando geradas em laboratório, essas células mestras denominam células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Em seu experimento, os pesquisadores do Cedars-Sinai descreveram esse processo como levando as células sanguíneas adultas "de volta no tempo" a um estado embrionário primitivo.

A equipe usou as células-tronco para produzir neurônios dopaminérgicos de cada paciente - e depois as cultivou em uma lâmina e analisou as funções dos neurônios.

Nos pacientes de Parkinson, os neurônios cerebrais que produzem dopamina - um neurotransmissor que trabalha para coordenar o movimento muscular - ficam comprometidos ou morrem.

"Nossa técnica nos deu uma janela no tempo para ver como os neurônios da dopamina poderiam funcionar desde o início da vida de um paciente", disse o Dr. Clive Svendsen, PhD, diretor do Instituto de Medicina Regenerativa do Conselho de Governadores da Cedars-Sinai, e autor sênior do estudo.

De acordo com uma declaração do Cedars-Sinai, os pesquisadores detectaram duas anormalidades importantes nos neurônios da dopamina na lâmina:

Acumulação de uma proteína chamada alfa-sinucleína, que ocorre na maioria das formas da doença de Parkinson.
Lisossomos com mau funcionamento, estruturas celulares que agem como “latas de lixo” para que a célula se decomponha e descarte proteínas. Esse mau funcionamento pode causar acúmulo de alfa-sinucleína.
Assistindo o jovem Parkinson se revelar
Svendsen disse que o experimento permitiu aos pesquisadores "ver os primeiros sinais de Parkinson jovem".

"Parece que os neurônios da dopamina nesses indivíduos podem continuar a manipular mal-alfa-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos, causando o surgimento dos sintomas de Parkinson".

Os investigadores foram além, usando o iPSC para testar uma série de drogas que podem reverter as anormalidades nascidas em laboratório.

Eles descobriram que aquele medicamento, o PEP005 - já aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de pré-câncer de pele - reduziu os níveis elevados de alfa-sinucleína nos neurônios da dopamina na lâmina e nos ratos de laboratório.

A droga também combateu outra anormalidade encontrada nos neurônios da dopamina dos pacientes - níveis elevados de uma versão ativa de uma enzima chamada proteína quinase C. No entanto, o papel dessa versão enzimática no Parkinson não é claro.

O medicamento PEP005 está disponível apenas na forma de gel e os pesquisadores planejam investigar "como ele pode ser entregue ao cérebro para potencialmente tratar ou prevenir o Parkinson jovem".

Obtendo esperanças ou progresso realista?
Na doença de Parkinson, os sintomas - incluindo lentidão de movimentos, músculos rígidos, tremores, perda de equilíbrio e controle de humor prejudicado - pioram com o tempo. Na maioria dos casos, a causa exata da falha do neurônio não é clara e não há cura conhecida.

A cada semana, uma nova visão sobre a doença é publicada. Na semana passada, o New Daily publicou uma nova pesquisa que descobriu que viver a menos de 50 metros de uma estrada principal - ou a menos de 150 metros de uma rodovia - foi associado a uma incidência significativamente maior de demência e doença de Parkinson.

Em 2018, publicamos um emocionante estudo australiano que sugeria - sujeito a testes clínicos - que a inflamação do cérebro que causa tanto dano progressivo na doença de Parkinson (DP) pudesse ser interrompida tomando uma única pílula por dia.

Ambos os estudos podem eventualmente se mostrar corretos. Mas é uma longa espera para mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo e suas famílias.

Este último estudo pode ser um divisor de águas. Mas poderia facilmente murchar na videira. Ainda assim, é melhor ter coragem do que não.

A maioria dos pacientes tem 60 anos ou mais quando são diagnosticados, cerca de 10% têm entre 21 e 50 anos.

"O Parkinson de início jovem é especialmente comovente porque atinge as pessoas no auge da vida", disse Michele Tagliati, diretora do Programa de Distúrbios do Movimento, vice-presidente e professora do Departamento de Neurologia da Cedars-Sinai e co-autora do estudo.

"Esta nova e empolgante pesquisa oferece esperança de que um dia possamos detectar e tomar medidas precoces para prevenir esta doença em indivíduos em risco". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The New Daily. Veja mais Aqui, e Aqui (notícias já publicadas neste blog sob o tema).

Descoberta de Parkinson pode gerar nova estratégia de tratamento para pacientes jovens

Jan 27, 2020 - A proteína alfa-sinucleína é a principal culpada da doença de Parkinson, porque se dobra e se aglomera no cérebro, causando a morte das células que produzem a dopamina necessária. Em até 10% dos pacientes de Parkinson, os sintomas ocorrem antes dos 50 anos, e os pesquisadores do Cedars-Sinai agora acreditam ter encontrado um mecanismo fundamental por trás dessa forma jovem de surgimento da doença.

Usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) de pacientes com Parkinson jovem, a equipe descobriu que os neurônios produtores de dopamina manipulam alfa-sinucleína por décadas antes que os sintomas apareçam, possivelmente começando antes do nascimento. Eles até encontraram uma droga que reduzia os níveis de alfa-sinucleína nos neurônios da dopamina, tanto em lâminas de laboratório quanto em modelos de camundongos. Eles relataram a descoberta na revista Nature Medicine.

Os pesquisadores pegaram células sanguíneas dos pacientes de Parkinson e as reprogramaram em iPSCs, essencialmente colocando-as de volta ao estado embrionário. Então eles os usaram para produzir neurônios da dopamina.

Eles descobriram que os neurônios primitivos que criaram tinham lisossomos com defeito, que são estruturas dentro das células que normalmente quebram proteínas e as descartam. É por isso que as células estão acumulando alfa-sinucleína, eles levantaram a hipótese.

A equipe de Cedars-Sinai usou seus modelos iPSC para rastrear vários medicamentos até encontrar um que pudesse reverter a anormalidade do lisossoma. O medicamento é Picato (PEP005), um gel desenvolvido pela Leo Pharma que é usado no tratamento de lesões cutâneas pré-cancerosas. Curiosamente, o gel também corrigiu outra anormalidade encontrada pelos pesquisadores, que era uma versão ativada da proteína cinase C, embora não esteja claro se essa proteína está relacionada à doença de Parkinson.

O combate ao acúmulo de alfa-sinucleína é um dos principais focos da pesquisa de Parkinson. Entre as empresas de biotecnologia que desenvolvem medicamentos projetados para combater o aglomerado de alfa-sinucleína estão Enterin, Voyager e Modag, a última das quais saiu do modo furtivo no ano passado com US $ 14 milhões no financiamento da série A.

Vários grupos acadêmicos estão investigando a ligação entre o microbioma intestinal e a formação de alfa-sinucleína no Parkinson. Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins publicaram um estudo no ano passado, mostrando que a alfa-sinucleína mal dobrada pode viajar do intestino ao cérebro em ratos. E no início deste mês, os pesquisadores do Reino Unido descobriram que, nos modelos de verme, a bactéria Bacillus subtilis altera o metabolismo das gorduras nas células de uma maneira que impede o aglomerado de alfa-sinucleína.

O próximo passo para a equipe de Cedars-Sinai é determinar se as anormalidades encontradas em células derivadas de pacientes jovens de Parkinson caracterizam outras formas da doença. Eles também planejam desenvolver formulações de PEP005 que possam ser entregues ao cérebro para tratar ou prevenir a doença.

A pesquisa "fornece esperança de que um dia possamos detectar e tomar medidas precoces para prevenir esta doença em indivíduos em risco", disse o co-autor Michele Tagliati, MD, professor e diretor do Programa de Distúrbios do Movimento em Cedars-Sinai, em um comunicado. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

O Parkinson pode ser prevenido à medida que se desenvolve furtivamente?

Um novo estudo constata que pode levar décadas ou até uma vida inteira para aparecer.

31 January, 2020 - Os pacientes com doença de Parkinson jovem podem ter fornecido apenas uma pista vital para a prevenção.
Neurônios que se comportam mal e que eventualmente produzem a doença podem estar presentes no nascimento.
Um medicamento já existente no mercado parece capaz de deter o progresso de Parkinson.

A doença de Parkinson ocorre com lentidão, rigidez, tremores e perda de equilíbrio devido a uma insuficiência de dopamina que coordena o movimento muscular. Essa doença, cuja taxa de diagnóstico está aumentando, ocorre quando os neurônios responsáveis ​​pela produção de dopamina funcionam mal ou morrem. Cerca de 500.000 americanos são diagnosticados com Parkinson todos os anos.

Na maioria das vezes, a doença de Parkinson é uma condição do idoso, diagnosticada em pessoas com 60 anos ou mais. No entanto, cerca de 10% do diagnóstico, é detectado em pessoas entre 21 e 50 anos. "O Parkinson de início jovem é especialmente comovente porque atinge as pessoas no auge da vida", diz Michele Tagliati, autora de um novo estudo da Cedars- Sinai.

O estudo das células cerebrais das vítimas mais jovens de Parkinson descobriu que os neurônios que se comportam mal estão presentes muito antes do diagnóstico - normalmente demorando 20 ou 30 anos para produzir sintomas detectáveis ​​- e podem até estar presentes antes do nascimento. A revelação aumenta a esperança de combater o Parkinson, porque já existe um medicamento aprovado que pode atenuar os danos causados ​​pelos neurônios causadores de problemas antes que a doença apareça.

A pesquisa foi publicada na revista Nature Medicine.

A investigação dos autores começou com um exame de neurônios baseados em células de pacientes jovens com Parkinson (YOPD) que não apresentavam mutações conhecidas. A partir das células, células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) foram geradas e diferenciadas em placas contendo culturas de neurônios da dopamina. O autor sênior do estudo Clive Svendsen diz: "Nossa técnica nos deu uma janela no tempo para ver como os neurônios da dopamina poderiam ter funcionado desde o início da vida de um paciente".

Os cientistas observaram que os lisossomos dentro dos neurônios da YOPD estavam com defeito. Como os lisossomos são contados como "latas de lixo" para proteínas desnecessárias ou esgotadas, os produtos químicos descartados começaram a se acumular. Em particular, foram observadas acumulações substanciais de α-sinucleína solúvel, uma proteína implicada em diferentes tipos de Parkinson.

Diz Svendsen: "O que estamos vendo usando esse novo modelo são os primeiros sinais do Parkinson jovem", revelando que "parece que os neurônios da dopamina nesses indivíduos podem continuar a manipular mal a α-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos", causando o surgimento dos sintomas de Parkinson".

Os pesquisadores também viram níveis inesperadamente altos da enzima proteína cinase C em sua forma ativa, embora o que isso tem a ver com o Parkinson, se é que há alguma coisa, seja desconhecido.

Os pesquisadores testaram uma série de drogas nas culturas para ver se alguma poderia abordar as acumulações observadas de α-sinucleína. (Eles realizaram testes paralelos de camundongos de laboratório.) Um medicamento, o PEP005, que já foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pré-câncer de pele, reduziu efetivamente o acúmulo de α-sinucleína, tanto nos iPSCs quanto nos camundongos.

Como o PEP005 é atualmente administrado em forma de gel para o tratamento da pele, os pesquisadores agora estão explorando como o medicamento pode ser modificado para ser entregue diretamente ao cérebro. A equipe também planeja pesquisas subsequentes para verificar se suas descobertas se aplicam igualmente a formas de Parkinson além da YOPD. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Big Think.

Doença de Parkinson pode 'começar' antes do nascimento, diz estudo

Com técnica que leva células adultas a um estado primitivo embrionário, cientistas conseguiram detectar anormalidades no funcionamento celular de neurônios.

28 JAN 2020 - Um novo estudo investigando a origem da doença de Parkinson e jogou células do cérebro de pacientes em um verdadeiro "túnel do tempo".
O objetivo foi identificar, especificamente em pacientes com manifestação precoce do Parkinson — diagnosticados entre os 21 a 50 anos de idade —, o que pode ter dado "errado" nestas células em sua formação. Pessoas diagnosticadas com Parkinson nesta faixa etária correspondem de 5 a 10% do total de pacientes com a doença.

Em geral, o Parkinson ocorre quando neurônios que produzem a dopamina, substância que participa da coordenação de movimentos musculares, morrem ou têm funcionamento deteriorado. Com isso, sintomas começam a aparecer — geralmente a partir dos 60 anos — e a piorar, como rigidez nos músculos, lentidão nos movimentos corporais, tremores e perda de equilíbrio. Não existe hoje tratamento que cure a doença, mas sim terapias que contribuem para amenizar sintomas e desacelerar o progresso do quadro.

Mas ainda não está satisfatoriamente respondido o que leva a essas falhas — estima-se que cerca de 10% dos casos são causados por mutações em genes específicos, e sabe-se também, de forma incipiente, que pode haver uma combinação de fatores ambientais e genéticos.

Por isso, uma equipe do Centro Médico Cedars-Sinai, em Los Angeles, EUA, resolveu justamente investigar os casos de jovens pacientes com Parkinson sem histórico familiar da doença e também sem mutações associadas ao Parkinson.

Para tal, os cientistas geraram as chamadas células-tronco pluripotente induzidas (iPSCs, na sigla em inglês). Estas são geradas levando células adultas ao seu estado primitivo embrionário. Assim, as células-tronco pluripotente induzidas podem produzir qualquer tipo de célula do corpo humano, e geneticamente idêntica às células do paciente em si.

No caso deste estudo, publicado no periódico Nature Medicine, os autores coletaram células do sangue dos pacientes, geraram iPSCs e então neurônios produtores de dopamina (neurônios dopaminérgicos). Estes então foram observados em laboratório. A primeira etapa do estudo envolveu três pacientes com Parkinson precoce e três pessoas em um grupo controle; depois, houve uma nova rodada de checagem com mais pacientes.

"Nossa técnica nos forneceu uma janela no tempo para ver como os neurônios dopaminérgicos podem ter funcionado desde o início da vida de um paciente", explicou Clive Svendsen, líder do estudo, pesquisador e professor do Cedars-Sinai, em um comunicado à imprensa.

No laboratório, a equipe detectou duas anormalidades importantes nestes neurônios: o acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína, presente na maioria das manifestações de Parkinson; e lisossomos defeituosos, estruturas celulares que funcionam como "latas de lixo" para decomposição e descarte de proteínas e material celular. Justamente esse mau funcionamento pode levar ao acúmulo da alfa-sinucleína.

"Parece que os neurônios dopaminérgicos podem continuar a manipular a alfa-sinucleína por um período de 20 ou 30 anos, causando então o surgimento dos sintomas de Parkinson".

Clive Svendsen, o líder do estudo, e a pesquisadora Nur Yucer conversam sobre imagem microscópica de neurônios produtores de dopamina
Os pesquisadores dizem esperar que, com estas descobertas, um dia possa ser possível detectar — e tratar — o Parkinson preventivamente, inclusive em jovens. No presente estudo, eles também testaram o efeito de alguns medicamentos nos neurônios, observando que alguns foram capazes de reduzir os níveis de alfa-sinucleína na célula.

Agora, os autores do artigo na Nature Medicine querem verificar com a mesma técnica se também há anormalidades detectadas nas células de pacientes com outros perfis, como aqueles com mais de 50 anos de idade. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Terra, e aqui: BBC. Também aqui: Parkinson's disease may start before birth.

Cientistas descobrem estágios iniciais da doença de Parkinson

Estudo teve participação de pesquisadores brasileiros

11/10/2019 - Pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da University of Virginia School of Medicine, dos EUA, descobriram os estágios iniciais da doença de Parkinson. O estudo com a conclusão foi publicado hoje (11) no jornal Communications Biology.

A pesquisa demorou três anos para ser concluída. A próxima etapa será o rastreamento de drogas que bloqueiem os oligômeros (estrutura proteica em forma de cadeia com baixo peso molecular), antes de partir para a segunda fase de testes em animais e seguir para os testes finais em humanos.

A doença de Parkinson é a segunda mais comum das doenças neurodegenerativas e pode levar à demência. A primeira é o Alzheimer.

Destruição progressiva
Doenças neurodegenerativas são doenças em que ocorre a destruição progressiva e irreversível de neurônios, as células responsáveis pelas funções do sistema nervoso. Quando isso acontece, dependendo da doença, gradativamente o paciente perde suas funções motoras, fisiológicas e/ou sua capacidade cognitiva.

“A grande questão é saber qual é o alvo para poder desenvolver uma terapia, um medicamento. O nosso trabalho mostra, exatamente, a formação dos chamados oligômeros competentes”, disse um dos autores do trabalho o pesquisador pela UFRJ, Jerson Lima Silva. “Tem evidências que [os oligômeros] seriam o nosso melhor alvo”. De acordo com o pesquisador, a doença de Parkinson afeta mais de 5 milhões de pessoas no mundo.

Essas estruturas proteicas, quando se rompem, fazem a célula morrer e, na maioria das vezes, quando o paciente é diagnosticado com sintomas clínicos, na realidade a doença de Parkinson começou muito antes. “O tratamento é paliativo. Não há tratamento que cure ou atenue a doença”, disse Silva, que é médico e professor do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ.

O estudo permitiu que os cientistas observassem, pela primeira vez, como diferentes variantes da alfa-sinucleína, proteína associada à doença de Parkinson, interagem ao longo do tempo, formando inicialmente esses oligômeros. A partir disso, e usando a forma familiar, com mutação, eles conseguiram identificar a formação inicial de agregados da proteína ligados aos casos precoces da doença.

Doença ao longo da vida
O professor da UFRJ e doutorando na Universidade de Virginia, Guilherme A. P. de Oliveira, também coautor do estudo, disse que uma pessoa desenvolve Parkinson ao longo de toda a vida. “A conversão entre os estágios da proteína acontece lentamente e as estruturas intermediárias e os filamentos se acumulam por muito tempo. Não sabemos qual dos dois desencadeia o surgimento dos sintomas e é mais tóxico para as células”, disse. Oliveira disse que, se os pesquisadores conseguirem entender o início da conversão, poderiam desenvolver uma terapia para o tratamento precoce da doença.

Silva acrescentou que o desenvolvimento da doença é um processo lento e que os sintomas, em geral, costumam atingir pessoas com mais idade. “Por isso a forma não familiar é comum depois dos 65 ou 70 anos de idade”. Segundo o cientista da UFRJ, os tratamentos paliativos não cessam o processo de formação de oligômeros que geram mais agregados, passando de célula para célula. “É isso que a gente tem que buscar debelar”.

Técnicas de ponta
Os pesquisadores usaram técnicas de ponta em microscopia eletrônica de alta resolução que permite ver a nível atômico as proteínas desagregadas. “É importante entender qual é o alvo e o que deve ser utilizado, tanto para desenvolver medicamentos, quanto para, talvez, desenvolver métodos diagnósticos”, disse Silva. O estudo utiliza as proteínas retiradas das células e avalia seu comportamento. Os pesquisadores puderam ver que o produto final tinha diferença, dependendo da mutação. Silva estima que o projeto deverá se estender por dois ou três anos.

Os pesquisadores compararam a formação das estruturas em quatro variantes da alfa-sinucleína, das quais três estavam ligadas a casos hereditários precoces da doença e uma se achava presente nos casos de envelhecimento, que não tem mutação. Com isso, descobriram que nos casos de Parkinson precoce, os estágios intermediários dos processos de agregação de cada variante da proteína se formavam em uma velocidade maior do que nos casos de envelhecimento. Isso pode explicar o surgimento de sintomas em pessoas mais jovens.

Eles detectaram também que os filamentos amiloides mostraram estruturas distintas, dependendo da variante da proteína da qual se originam. Além de perceber que os estágios iniciais da conversão são distintos, notaram que alguns filamentos formados nos casos de Parkinson precoce também são diferentes.

Fluorescência
Utilizando a técnica de fluorescência, os pesquisadores não só visualizaram as diversas etapas de associação da proteína ao longo do tempo, mas observaram também estruturas que antes não eram percebidas. Ao usarem a técnica da criomicroscopia eletrônica, que deu a seus criadores o Prêmio Nobel de Química em 2017, os pesquisadores observaram a organização estrutural dos filamentos amiloides.

“Como elas [proteínas] são muito sutis, não era muito clara a separação entre o que é estrutura competente e não competente para gerar fibra”, disse Silva. Oliveira acredita que ao enxergar tais estruturas, os cientistas poderão contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a doença.

O estudo teve apoio da Pew Charitable Trusts, organização não governamental sem fins lucrativos, que estimula a filantropia na população carente dos Estados Unidos, e foi financiado também pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (Inbeb). Fonte: Agência Brasil EBC.

Início da Doença de Parkinson no Organismo