Terapia gênica poderia eliminar o efeito colateral da droga (L-dopa) em pacientes com Parkinson

11-JAN-2019 - EAST LANSING, Michigan - Um pesquisador da Universidade Estadual de Michigan recebeu uma doação federal de US $ 2,8 milhões para desenvolver uma terapia genética que poderia reduzir e possivelmente eliminar um efeito colateral frustrante de uma droga comumente prescrita para pacientes com Parkinson.

A pesquisa poderia significar um avanço significativo para até 90% dos pacientes que desenvolvem discinesia, um efeito colateral induzido por drogas que resulta no movimento involuntário e descontrolado das mãos, da cabeça e de outras partes do corpo.

O estudo de cinco anos é financiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames.

A levodopa, um medicamento prescrito para aliviar tremores, rigidez e outros sintomas motores característicos do Parkinson, muitas vezes provoca a condição, e pesquisas anteriores da MSU mostraram resultados promissores relacionados a uma nova terapia gênica.

"Eu tenho estudado maneiras de diminuir a discinesia por anos e nunca vi nada tão efetivo", disse Kathy Steece-Collier, que lidera a pesquisa e é professora do Departamento de Ciências Translacionais e Medicina Molecular no College of Human Medicine.

O estudo se concentrará nas células cerebrais, chamadas de "neurônios espinhosos médios", no corpo estriado, uma área do cérebro associada ao movimento. Esses neurônios têm apêndices, ou dendritos, e cada um deles é coberto por minúsculos espinhos que possuem receptores que interagem com a dopamina, um neuroquímico necessário para a aprendizagem e movimentos motores normais.

Nos pacientes com Parkinson, o nível de dopamina diminui e, como resultado, muitos dos espinhos se retraem, alterando o circuito e causando problemas de movimento.

Steece-Collier disse que, embora a levodopa estimule o crescimento dos espinhos nos neurônios, eles são substitutos ruins para os originalmente perdidos.

"O problema é que os novos espinhos parecem não permitir que os neurônios se conectem normalmente", disse ela. "Com efeito, você começa a enganar, o que pode resultar em discinesia."

Pesquisas preliminares identificaram um canal de cálcio em células cerebrais, conhecido como "CaV1.3", como um potencial alvo terapêutico para aliviar a discinesia. Uma certa quantidade de cálcio é necessária para o funcionamento normal, mas muito pode ser ruim. A perda de dopamina relacionada aos resultados de Parkinson nos canais CaV1.3 é hiperativa, causando muito cálcio e levando à retração dos espinhos.

Algumas drogas estão disponíveis que podem bloquear o CaV1.3, mas é difícil obter uma dose suficientemente grande no cérebro e arrisca efeitos colaterais, incluindo cardiovasculares.

Fredric Manfredsson, professor assistente de ciência translacional e medicina molecular, tem ajudado a Steece-Collier ao desenvolver um vírus inofensivo que, quando injetado no corpo estriado, transporta uma molécula conhecida como "shRNA" para os neurônios e reduz sua capacidade de produzir CaV1. 3

Os resultados iniciais mostraram que esta técnica pode impedir completamente o desenvolvimento de discinesia durante longos períodos de tempo, mesmo quando a dose de levodopa é muito alta. Também pode reverter parcialmente o efeito colateral, algo que antes era difícil de fazer.

"Nunca vimos um efeito tão dramático", disse Tim Collier, professor de neurociência, que também ajudará Steece-Collier a analisar os dados do estudo. "Isso parece quase perfeito em sua capacidade de eliminar esse comportamento."

Segundo os pesquisadores, a nova doação poderia levar a testes clínicos em humanos no futuro próximo e significar uma melhor qualidade de vida para os pacientes com Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert.

Terapia genética baseada em shRNA impede Parkinson em modelo animal

Jun 16, 2015 - A terapia genética para reduzir a produção de uma proteína do cérebro impediu com sucesso o desenvolvimento da doença de Parkinson em ratos, de acordo com cientistas da Universidade de Pittsburgh School of Medicine. O estudo (shRNA direcionamento α-sinucleína impede a neurodegeneração no modelo de doença de Parkinson), publicada no Journal of Clinical Investigation, pode levar a uma nova compreensão de como a genética e fatores ambientais convergem para causar a doença, e para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para prevenir a progressão da doença, diz que a equipe científica.

Os pesquisadores observaram disfunção da mitocôndria na doença de Parkinson, assim como corpos de Lewy, que são aglomerados característicos da proteína celular α-sinucleína dentro dos neurônios, observa o investigador principal Edward A. Burton, MD, D. Phil., Professor associado de neurologia, Pitt School of Medicine.

"Até agora, estes têm sido perseguidos em grande parte como linhas separadas de investigação na doença de Parkinson", explica o Dr. Burton. "Nossos dados mostram que as mitocôndrias e α-sinucleína podem interagir de forma prejudicial em células vulneráveis, e que a segmentação α-sinucleína pode ser uma estratégia eficaz para o tratamento."

A equipe queria ver o que aconteceria se eles nocauteassem a produção de α-sinucleína na substância negra do cérebro, que abriga as células produtoras de dopamina que são perdidas na progressão da doença de Parkinson. Para isso, usaram um vírus modificado AAV2 para transportar para o neurónio uma pequena parte do código genético que bloqueia a produção de α-sinucleína. Eles aplicaram a terapia de gene nos cérebros dos ratos e em seguida aos animais expostos à pesticida rotenona, que inibe a função mitocondrial.

"Nosso trabalho anterior estabeleceu que a exposição a rotenona em ratos reproduz muitas características da doença de Parkinson que vemos em seres humanos, incluindo problemas de movimento, corpos de Lewy, perda de neurônios de dopamina e disfunção mitocondrial", ressalta o co-investigador J. Timothy Greenamyre, MD, Ph.D., Love Family Professor of Neurology, and director of the Pittsburgh Institute for Neurodegenerative Diseases na Pitt. "Nós descobrimos que a nossa terapia genética impediu que esses sintomas aparecessem, o que é muito emocionante."

Cada lado do cérebro controla o lado oposto do corpo. Os lados esquerdos de ratos que receberam a terapia de gene no lado direito do cérebro não se tornam rígidos e lentos, enquanto os lados direito sim. Os pesquisadores determinaram que os neurônios de dopamina no lado tratado do cérebro foram protegidos da rotenona, representando a melhoria substancial dos sintomas de movimento. Em contraste, os animais não tratados e os animais que receberam um vírus de controle que não reduz a produção de α-sinucleína, desenvolveram Parkinsonismo progressiva e perda de neurónios dopaminérgicos.

Nas próximas etapas, os pesquisadores pretendem desvendar os caminhos moleculares que permitem que os níveis de α-sinucleína influenciem a função mitocondrial e desenvolver drogas que possam direcionar os mecanismos subjacentes.

"O vetor viral AAV2 tem sido usado com segurança em pacientes com doença de Parkinson em ensaios clínicos, assim que a terapia genética pode ser viável", diz Dr. Burton. "Achamos que a segmentação da α-sinucleína tem grande potencial para proteger o cérebro de neurodegeneração na doença de Parkinson."

"Esperamos ser capazes de traduzir esta abordagem geral de redução de α-sinucleína em ensaios clínicos em humanos em breve", acrescenta o Dr. Greenamyre. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Gen Eng News. Leia também aqui: Una terapia génica para el Parkinson crea nuevos circuitos cerebrales para la función motora.