Variantes da glucocerebrosidase predizem a rápida progressão da doença de Parkinson

Friday, September 09, 2016 - Das muitas variações fenotípicas conhecidos da doença de Parkinson (DP), mutações do gene glucocerebrosidase (GBA) são altamente associadas com a progressão mais rápida da doença motora, de acordo com resultados de um estudo multicêntrico relatado no JAMA Neurology. A progressão para o comprometimento cognitivo leve (MCI) ou para a demência também foi maior entre os portadores de GBA em comparação com não portadores, embora esta associação tenha sido observada sobretudo naqueles com alterações no polimorfismo E326K. Nem mutações GBA nem polimorfismos E326K foram associadas ao aumento de pontuação do tremor. Com base em resultados de 3 estudos anteriores, nos quais as mutações GBA (associadas com a doença de depósito lisossômico, doença de Gaucher) corresponderam á rápida progressão da doença em pacientes com DP, os investigadores de 7 locais realizaram avaliações longitudinais de 733 pacientes com diagnóstico de DP clínico de acordo com critérios do UK Parkinson's Disease Society Brain Bank. Os pacientes foram genotipados para todas as mutações possíveis associadas com a doença de Gaucher, bem como o polimorfismo nonsynonymous E326K.

Onze mutações GBA foram encontradas na população estudada, mais 5 variantes de significado desconhecido e 3 tipos de polimorfismos de nucleotídeo único nonsynonymous. Os pesquisadores foram capazes de ajustar as diferenças nas doses de levodopa entre a coorte. A patogênese de GBA em DP é em grande parte desconhecida, embora os vários tipos de estudos apontem para perturbações de várias vias moleculares diferentes, que contribuem para o aparecimento da doença. Os ensaios de sangue previamente demonstraram que a atividade normal GBA parece ser significativamente reduzida em portadores de polimorfismos, bem como mutações GBA em comparação com não portadores e outros estudos não clínicos (utilizando culturas e animais de células) apontam para mecanismos de proteínas mal dobradas, resultando na acumulação de alfa-synucleína, hoje amplamente associada à DP.

O estudo utilizou uma versão especial dos padrões de avaliação da Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part – patrocinados pelo Movimento Disorders Society, para fornecer uma medida mais sensível da progressão da doença (e em particular de sinais motores) do que estudos anteriores que se baseavam na escala Hoehn e Yahr da doença. Ao concentrar-se na presença de mutações GBA na coorte de pacientes com DP provável, os investigadores também foram capazes de mostrar que o peso do fator genético é pelo menos tão grande como todas as outras mutações que contribuem tanto para o declínio da função cognitiva e motora na DP. As implicações deste estudo indicam claramente que as mutações GBA e polimorfismo E326K são ambos preditivos de uma progressão mais rápida dos sinais motores em DP, e que E326K por si só é preditivo de declínio cognitivo e, ainda, que estes marcadores genéticos são indicativos de uma forma mais severa no curso da doença. Os autores afirmam que, com base nos seus resultados, a genotipagem GBA pode fornecer um forte biomarcador para progressão da doença em futuros ensaios terapêuticos, tanto na seleção dos pacientes e na estratificação dos grupos de terapia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Check Orphan.