Pesquisadores descobrem o caminho responsável pela morte de células nervosas na doença de Parkinson

NOVEMBER 7, 2018 - Pesquisadores da Johns Hopkins identificaram uma via específica de morte celular chamada Parthanatos - depois de Thanatos, a antiga personificação da morte na Grécia - que leva à degeneração física e intelectual associada à doença de Parkinson.

Eles também descobriram que uma proteína chamada PARP-1 é um mediador chave da morte celular via Parthanatos, apoiando os potenciais benefícios terapêuticos dos inibidores de PARP para interromper a progressão de Parkinson.

"Pregar como as células morrem nesta doença aumenta nossa esperança de que algum dia seremos capazes de tratar e possivelmente curar a doença de Parkinson", disse o co-autor Ted Dawson, MD, PhD, diretor do Instituto de Engenharia de Células e professor de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em um comunicado de imprensa.

O estudo, "Poly (ADP-ribose) impulsiona neurodegeneração patológica de α-sinucleína na doença de Parkinson" (Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease), foi publicado na revista Science.

O acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína em grupos conhecidos como corpos de Lewy no cérebro tem sido ligado à progressão da doença de Parkinson.

Esse acúmulo anormal afeta as células nervosas, fazendo com que elas morram, mas como isso leva à morte celular não era conhecido.

Em experimentos feitos em ratos, os pesquisadores da Johns Hopkins observaram que o acúmulo de alfa-sinucleína ativou uma via de morte celular chamada Parthanatos, batizada em homenagem à antiga figura mitológica grega Thanatos que personificava a morte.

Eles descobriram que a ativação desta via foi o principal responsável pela morte das células nervosas, enquanto outras vias de morte celular programadas não desempenharam nenhum papel, incluindo apoptose - a morte das células de maneira controlada como parte normal do crescimento e desenvolvimento - e necroptose, desencadeada por doença ou lesão.

A equipe submeteu células cerebrais de camundongos cultivadas em laboratório a aglomerados de alfa-sinucleína e observou resposta celular ao longo de 14 dias. As células finalmente começaram a morrer, durante as quais ativaram uma proteína chamada poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), uma característica da morte celular via parthanatos.

PARP-1 é um dos membros da grande família PARP, um grupo de enzimas que regulam vários processos celulares, como reparo de DNA e estabilidade do genoma, e morte celular programada.

O bloqueio da PARP-1 com inibidores químicos da proteína - veliparib (ABT-888), rucaparib (AG-014699) ou talazoparib (BMN 673) - protegeu as células da morte desencadeada por alfa-sinucleína.

Para avaliar o papel do PARP-1 in vivo, os pesquisadores injetaram aglomerados de alfa-sinucleína nos cérebros de camundongos manipulados com a ausência de PARP-1. O mesmo procedimento foi realizado em ratos normais (do tipo selvagem).

Enquanto os controles do tipo selvagem desenvolveram muitos dos sintomas característicos da doença de Parkinson três meses após a injeção, incluindo fraqueza muscular, perda de coordenação e diminuição do movimento, os ratos que não tinham PARP-1 foram protegidos desses déficits. A mesma proteção foi observada em ratos tratados com inibidores de PARP.

"Mostrar que bloquear essa etapa fundamental no caminho de Parthanatos protegeu as células contra a morte é evidência de que a doença de Parkinson mata as células através deste mecanismo", disse Tae-In Kam, PhD, primeiro autor do estudo e pós-doutorado no Instituto de Engenharia Celular. Johns Hopkins.

Estudos anteriores relataram que a ativação de PARPs faz com que as células nervosas produzam um açúcar, chamado poli (ADP-ribose), ou PAR, que é capaz de se ligar à alfa-sinucleína, aumentando a probabilidade de agregação.

Os pesquisadores adicionaram o PAR aos aglomerados de alfa-sinucleína antes de administrá-lo a células cerebrais do rato desenvolvidas em laboratório. O complexo de PAR-alfa-sinucleína resultou na formação de uma cepa mais neurotóxica de aglomerados de alfa-sinucleína - as células morreram 25 vezes mais rápido que as células de controle tratadas apenas com aglomerados de alfa-sinucleína.

Em seguida, eles injetaram aglomerados de alfa-sinucleína ou o complexo mais tóxico da PAR-alfa-sinucleína em camundongos normais e observaram os animais por seis meses.

Os camundongos que receberam o complexo PAR-alfa-sinucleína começaram a apresentar sinais de degeneração aos três meses, duas vezes mais rápido do que aqueles que receberam apenas agregados de alfa-sinucleína, cujos sintomas começaram apenas seis meses após a injeção.

"A combinação PAR / alfa-sinucleína não é apenas mais rápida em matar neurônios, é uma toxina mais potente", disse Kam.

Para estudar se o PAR também desempenha um papel na doença de Parkinson em humanos, os pesquisadores mediram os níveis do açúcar PAR no líquido cefalorraquidiano de 21 pacientes com doença de Parkinson em vários estágios da doença e em 33 indivíduos saudáveis.

Os níveis de PAR em pacientes de Parkinson foram quase o dobro do encontrado no líquido cefalorraquidiano de indivíduos saudáveis.

"Além disso, uma em cada quatro das nossas amostras mostrou uma correlação entre a concentração de PAR e a progressão da doença", disse Kam.

Embora mais pesquisas em humanos sejam necessárias para validar ainda mais esses resultados, este estudo sugere que as terapias que inibem a ativação da PARP-1 podem ajudar a retardar ou mesmo interromper a doença de Parkinson em humanos.

"Se os inibidores de PARP trabalharem em pacientes com doença de Parkinson humana como em camundongos, eles poderiam ser protetores das células já afetadas pela doença de Parkinson, mas também retardariam a transmissão dessas proteínas prejudiciais a novas células", disse Valina Dawson, PhD. neurologia em Johns Hopkins e co-autor principal. Original em inglês, tradução Google, não revisto. Fonte: Parkinsons News Today.