quarta-feira, 2 de maio de 2018

Novo estudo lança luz sobre a complexa dinâmica da doença de Parkinson

MAY 2, 2018 - Os pesquisadores de Stanford decidiram testar uma teoria seminal da doença de Parkinson e várias condições relacionadas. O que eles descobriram é mais complexo do que alguém poderia imaginar.

A doença de Parkinson afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, no entanto, exatamente como a doença e os tratamentos para os sintomas funcionam, permanece um pouco misterioso. Agora, os pesquisadores de Stanford testaram uma teoria seminal do Parkinson e descobriram que ele estava querendo, um resultado que poderia ter implicações bem além da própria doença de Parkinson, informou a equipe em 2 de maio na revista Nature.

Mark Schnitzer e outros pesquisadores de Stanford descobriram que a verdade é mais complicada do que sugere uma teoria seminal da doença de Parkinson. (Crédito da imagem: L.A. Cicero)
A teoria em questão, conhecida como a hipótese da taxa, diz que o Parkinson resulta de um desequilíbrio nos sinais cerebrais que dizem ao corpo para começar e parar de se mover.

"A ideia era que havia muito 'pare' e não bastasse 'ir', e é por isso que há dificuldade com o movimento", disse Mark Schnitzer, autor sênior do estudo e professor associado de biologia e física aplicada e pesquisador do estudo. Instituto Médico Howard Hughes.

Mas isso é apenas parte da história, disse Schnitzer, que co-dirige o Stanford Cracking the Neural Code Program e também é membro da Stanford Bio-X e do Stanford Neurosciences Institute. Na verdade, os sinais de “início” e “parada” são mais complexos e estruturados do que a hipótese de taxa sugere, e a doença de Parkinson, em parte, reflete uma perda dessa complexidade e estrutura.

Novas técnicas para testar uma ideia antiga
Os médicos sabem há décadas que o Parkinson envolve a perda de neurônios em uma região do cérebro chamada substantia nigra, e que a perda afeta os circuitos cerebrais considerados responsáveis ​​por iniciar e terminar o movimento. Com isso em mente, a hipótese da taxa parecia bastante razoável: se houvesse atividade neural anormal nos circuitos de partida ou parada, isso poderia levar a problemas de movimento associados à doença de Parkinson.

Mas testar essa hipótese se mostrou difícil, porque os neurônios que compõem os dois caminhos estão intimamente interligados. Para ver se os neurônios da via de início estavam de fato suprimidos, como sugerido pela hipótese da taxa, enquanto os neurônios da via de parada estavam hiperativos, os pesquisadores precisavam de uma maneira de rastrear a atividade dos neurônios individuais.

Para fazer isso, Schnitzer, pesquisador associado Jones Parker, ex-aluno de pós-graduação da Schnitzer Jesse Marshall e seus colegas se voltaram para ratos que tinham sido geneticamente modificados para que os neurônios de início e parada piscassem verde quando eles estavam ativos. A equipe examinou os ratos sob três condições distintas: condições normais de saúde; uma condição que imita a doença de Parkinson; e essa mesma condição de Parkinson, mas desta vez tratada com L-dopa (levodopa), a droga mais comum para os sintomas de Parkinson.

Então, a equipe investigou o cérebro de seus camundongos com microscópios miniaturizados montados na cabeça para procurar por flashes verdes de luz que indicam o que os neurônios de partida e parada estavam fazendo.

Luz brilhante nos detalhes
Houve surpresas quase que imediatamente. "Encontramos toda essa estrutura desconhecida" em ambos os caminhos, disse Marshall. Em vez de todos os neurônios em um ou outro caminho se iluminarem de uma só vez, como a hipótese de taxa sugeriria, certos grupos pareciam estar associados a certas atividades. Em camundongos saudáveis, um aglomerado no caminho de início pode se acender quando um camundongo começa a virar para a esquerda, enquanto outro no caminho de parada pode acender quando esse rato terminar de preparar sua cauda.

Houve mais surpresas nos ratos que imitaram a doença de Parkinson. Embora houvesse menos atividade na via de início, como a hipótese de taxa previu, a atividade na via de parada tornou-se desestruturada. Em vez de suprimir movimentos específicos - “pare de se arrumar” ou “pare de virar à esquerda”, digamos - o caminho da parada agora parecia estar suprimindo muitos movimentos diferentes ao mesmo tempo.

Tratar os ratos com L-dopa restaurou a atividade normal nas vias de início e parada, a equipe descobriu, mas as coisas deram errado se a dose fosse muito alta. Agora, havia menos atividade no circuito de parada, enquanto a atividade no circuito de partida perdia sua estrutura, de modo que agora iniciaria movimentos um tanto ao acaso, em vez da maneira coordenada característica dos ratos saudáveis. Essa descoberta possa ajudar a explicar um dos efeitos colaterais mais comuns e visíveis do tratamento da doença de Parkinson - movimentos bruscos e incontroláveis ​​conhecidos como discinesia - disse Schnitzer.

Além de Parkinson
A idéia de que a doença de Parkinson afeta não apenas o nível, mas também a estrutura da atividade nos circuitos de partida e parada pode mudar a maneira como os pesquisadores pensam sobre Parkinson e várias outras doenças - entre elas a doença de Huntington, síndrome de Tourette, dor crônica e até esquizofrenia para compartilhar um mecanismo subjacente similar, disse Parker.

Além de entender melhor essas condições, os resultados poderiam levar a melhores resultados para os pacientes com essas doenças, disse Schnitzer. Em particular, testes adicionais comparando a L-dopa a duas outras drogas de Parkinson menos eficazes mostraram como a L-dopa restaurou completamente a atividade em neurônios que controlam o movimento, enquanto os outros não - sugerindo que pode ser possível rastrear novos medicamentos examinando efeitos sobre os padrões de atividade cerebral.

"Então, o que podemos ter aqui é uma nova maneira de testar e rastrear novos medicamentos, olhando diretamente para a atividade do circuito neural", disse Schnitzer.

Outros autores de Stanford incluem Jun Ding, professor assistente de neurocirurgia e neurologia; bolsistas de pós-doutorado Benjamin Grewe, Yu-Wei Wu e Jin Zhong Li; estudantes de pós-graduação Biafra Ahanonu e Tony Hyun Kim; e pesquisador cientista Yanping Zhang. Michael Ehlers, vice-presidente sênior da Pfizer na época em que o estudo foi conduzido, também é autor.

Marshall é agora um pós-doutorado na Universidade de Harvard. Grewe é agora professor no Instituto de Neuroinformática da Universidade de Zurique. Li está agora na Cegedim Bio-Engineering. Ehlers é agora vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Biogen.

A pesquisa contou com o apoio do Instituto Médico Howard Hughes, do Stanford Cracking the Neural Code Program, do Stanford Photonics Research Center, da Pfizer, um fundo de presentes da GG Technologies e de bolsas de Stanford, da Helen Hay Whitney Foundation e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. o Instituto Médico Howard Hughes e a Fundação Nacional de Ciências da Suíça.

Schnitzer é um co-fundador científico da Inscopix Inc., que produz a tecnologia de microscópio em miniatura usada no estudo.Além de entender melhor essas condições, os resultados poderiam levar a melhores resultados para os pacientes com essas doenças, disse Schnitzer. Em particular, testes adicionais comparando a L-dopa a duas outras drogas de Parkinson menos eficazes mostraram como a L-dopa restaurou completamente a atividade em neurônios que controlam o movimento, enquanto os outros não - sugerindo que pode ser possível rastrear novos medicamentos examinando efeitos sobre os padrões de atividade cerebral.

"Então, o que podemos ter aqui é uma nova maneira de testar e rastrear novos medicamentos, olhando diretamente para a atividade do circuito neural", disse Schnitzer.

Outros autores de Stanford incluem Jun Ding, professor assistente de neurocirurgia e neurologia; bolsistas de pós-doutorado Benjamin Grewe, Yu-Wei Wu e Jin Zhong Li; estudantes de pós-graduação Biafra Ahanonu e Tony Hyun Kim; e pesquisador cientista Yanping Zhang. Michael Ehlers, vice-presidente sênior da Pfizer na época em que o estudo foi conduzido, também é autor.

Marshall é agora um pós-doutorado na Universidade de Harvard. Grewe é agora professor no Instituto de Neuroinformática da Universidade de Zurique. Li está agora na Cegedim Bio-Engineering. Ehlers é agora vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Biogen.

A pesquisa contou com o apoio do Instituto Médico Howard Hughes, do Stanford Cracking the Neural Code Program, do Stanford Photonics Research Center, da Pfizer, um fundo de presentes da GG Technologies e de bolsas de Stanford, da Helen Hay Whitney Foundation e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. o Instituto Médico Howard Hughes e a Fundação Nacional de Ciências da Suíça.

Schnitzer é um co-fundador científico da Inscopix Inc., que produz a tecnologia de microscópio em miniatura usada no estudo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Stanford.

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