Da mesma forma que os aglomerados protéicos se acumulam no cérebro de pessoas com doenças neurodegenerativas como as doenças de Alzheimer e Parkinson, aglomerados protéicos parecem se acumular nos corações doentes de ratos e pessoas com insuficiência cardíaca, de acordo com uma equipe liderada por pesquisadores da Universidade Johns Hopkins.
Em experimentos descritos na edição de 11 de maio da revista Circulation Research, os pesquisadores relataram identificar em corações doentes a forma da proteína que tende a se aglomerar e visualizá-la no coração usando uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) não invasiva. Digamos, levar a avanços no monitoramento da progressão da doença e no teste de novas terapias.
A insuficiência cardíaca é uma condição crônica na qual o coração não enche ou bombeia sangue tão bem quanto deveria, levando à fadiga excessiva.
Cerca de 5,7 milhões de pessoas nos EUA sofrem de insuficiência cardíaca e cerca de metade das pessoas diagnosticadas morrem dentro de cinco anos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA.
"Do ponto de vista molecular, não existe um mecanismo unificado e claro para o fracasso do coração", diz Giulio Agnetti, Ph.D., professor assistente de medicina na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e na Universidade de Bolonha.
"Mas, ao descobrir esse mecanismo, podemos ser capazes de conceber melhores tratamentos e ferramentas de diagnóstico."
As drogas atuais usadas para tratar a insuficiência cardíaca - como aquelas que reduzem a pressão arterial ao relaxar os vasos sangüíneos - reduzem o estresse no coração e os sintomas associados à insuficiência cardíaca, sem necessariamente corrigir a causa subjacente. Uma vez que o coração não consegue bombear, o único tratamento no final é um transplante de coração.
Trabalhos anteriores desta equipe, publicados em 2014, mostraram que a proteína desmina se acumula em aglomerados chamados amilóides nos corações de cães com insuficiência cardíaca.
A desmina é uma proteína encontrada no “esqueleto” da célula, ou estrutura de suporte, e é conhecida como filamentos intermediários. Por que aglomerações em células cardíacas doentes não é conhecido, diz Agnetti.
Para ver se os grupos de proteína desmina também são encontrados na insuficiência cardíaca humana, os pesquisadores estudaram as proteínas das biópsias de tecido cardíaco de pessoas com ou sem insuficiência cardíaca.
Eles usaram um anticorpo fluorescente comumente usado na pesquisa da doença de Alzheimer e uma nova coloração fluorescente para amilóide desenvolvida pela Agnetti para visualizar e quantificar os aglomerados protéicos da desmina.
Eles observaram duas vezes mais grumos desmina em pacientes com insuficiência cardíaca do que aqueles sem insuficiência cardíaca.
A equipe usou um modelo comum de rato com insuficiência cardíaca para procurar por grumos de desmina. Nesse modelo, a aorta - a principal artéria que vem do coração - é cirurgicamente contraída, o que aumenta sensivelmente a pressão e o estresse e causa insuficiência cardíaca.
Após quatro semanas de pressão na aorta, os ratos desenvolvem sintomas de insuficiência cardíaca, como aumento do coração e congestão pulmonar.
A desminamilóide foi mais do que duplicada nos camundongos com insuficiência cardíaca ao usar o mesmo anticorpo e técnicas de coloração usadas para as amostras de tecido humano.
Em seguida, os pesquisadores trataram as proteínas dos corações dos camundongos com epigalocatequina galato (EGCG) - uma substância química do chá verde conhecida por quebrar a amilóide. O tratamento reduziu pela metade a quantidade de aglomerados de proteínas.
"Curiosamente, o chá verde já foi demonstrado para reduzir a incidência de doenças cardiovasculares, bem como melhorar o comprometimento cognitivo em modelos de Alzheimer, embora o mecanismo para tal ação não é clara", diz Agnetti.
“A capacidade do EGCG de 'desclumpar' essas proteínas pegajosas pode ser um dos efeitos saudáveis do chá verde. Saber como este produto químico funciona pode abrir novos caminhos para a criação de uma nova classe de medicamentos que visem à agregação de proteínas. ”
Em seguida, os pesquisadores queriam identificar a forma de desmina que tendia a se aglomerar.
Com base em seu trabalho anterior, eles pensaram que um ou mais grupos de fosfato químicos adicionados ao 27º ou 31º bloco de construção na estrutura da proteína da desmina poderiam afetar a forma como a proteína se aglomera.
Eles modificaram geneticamente as versões do desmina com um, ambos ou nenhum dos grupos fosfato ligados à desmina, etiquetaram-nos com um sinal verde fluorescente para torná-los visíveis e os colocaram nas células do coração usando um vírus.
Uma semana depois, usando um microscópio para rastrear o brilho verde, as células com desmina e dois grupos fosfato ainda estavam bombeando, e essa forma de desmina foi incorporada nas fibras musculares.
Os pesquisadores acreditam que isso mostra que a desmina com dois grupos fosfato é provavelmente a versão normal e saudável da proteína.
As células que tinham um único fosfato na desmina na 31ª posição na cadeia de aminoácidos da proteína se contraíram mais rapidamente e tinham mais agregados verdes, levando os pesquisadores a acreditar que isso se comporta como a versão doente da proteína.
Agnetti aprendeu com Richard O'Brien, MD, Ph.D., um ex-neurocientista da Johns Hopkins atualmente na Duke University, que o PET é usado para detectar aglomerados de proteínas no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer e Parkinson e pode detectar aglomerados em certos genes genéticos. condições cardíacas que causam formação excessiva de aglomerados protéicos.
Seguindo o conselho de O’Brien, os pesquisadores testaram se poderiam usar essa técnica não invasiva para detectar agregados de desmina em camundongos com insuficiência cardíaca.
Camundongos saudáveis e com insuficiência cardíaca foram injetados com Amyvid, um corante radioativo que permite aos pesquisadores ver os grumos de proteína pelo PET.
Os ratos com insuficiência cardíaca tinham 13% mais do Amyvid absorvido em seus corações do que os ratos saudáveis.
"PET imagem de agregados de proteína pode ser eventualmente utilizado em pacientes para identificar alterações estruturais no coração à medida que a doença progride, e esta informação provavelmente detém valor prognóstico", diz Peter Rainer, MD, Ph.D., um ex-colega de pós-doutorado na Johns Hopkins, que agora está na Universidade de Medicina de Graz, na Áustria.
"Ele poderia ser usado como uma boa medida do efeito de uma intervenção para deter ou reverter a progressão da doença."
Em experimentos futuros, a equipe de pesquisa planeja confirmar seus resultados em mais amostras de tecidos humanos. Os pesquisadores também esperam identificar uma droga ou molécula pequena para evitar que a desmina formasse aglomerados.
"Há muita ênfase no papel dos genes nos tempos modernos, mas nascemos com nossos genes e, no momento, podemos fazer muito pouco sobre os que temos", diz Agnetti.
“Acho que o próximo passo é acompanhar as proteínas que são modificadas dinamicamente em resposta ao ambiente, o que coloca uma ênfase maior na intervenção no estilo de vida para ajudar a prevenir doenças.
Compostos naturais como EGCG no chá verde e intervenções dietéticas modificadas poderiam desempenhar um papel em nos manter saudáveis.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: KnowRidge.
No caso do Parkinson, a hipotensão postural já é um indício de que placas de alfa-sinucleína (amilóides) se agregam à parede cardíaca, inibindo a autoregulação da pressão sanguínea autonômica, o que pode levar a quedas. Embora haja controvérsias.
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