Visar a formação de agregados alfa-sinucleína pode retardar a progressão de Parkinson

Esta é uma representação gráfica dos papéis imunes propostos da alfa-sinucleína no ENS. A imagem é creditada à Universidade de Groningen - The Netherlands.

Nov 13 2019 - Agregados da proteína alfa-sinucleína que surge no intestino podem desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da doença de Parkinson (DP). Os investigadores estão testando a hipótese de que, tendo como alvo o sistema nervoso entérico com um composto que pode inibir a agregação intracelular da alfa-sinucleína, eles podem restaurar o funcionamento entérico a curto prazo e possivelmente retardar a deterioração progressiva do sistema nervoso central a longo prazo. prazo. Eles revisam os resultados até o momento no Journal of Parkinson's Disease.

Há evidências crescentes de que a DP pode começar no intestino. O conceito é que agregados da proteína alfa-sinucleína, que supostamente desempenham um papel fundamental na doença, surgem no sistema nervoso entérico (ENS) e viajam pelos nervos periféricos até o sistema nervoso central (CNS), onde acabam causando inflamação e destruição de partes do cérebro. Visar a formação de agregados alfa-sinucleína no SNE pode, portanto, retardar a progressão da doença."
Michael Zasloff, MD, PhD, autor sênior, Enterin Inc., Filadélfia, PA, e MedStar Georgetown Transplant Institute, Centro Médico da Universidade de Georgetown, Washington, DC.

A alfa-sinucleína é uma das proteínas defensivas produzidas pelos nervos entéricos quando encontram infecções. Em crianças com infecções gastrointestinais agudas, por exemplo, os nervos intestinais produzem alfa-sinucleína. Em crianças submetidas a transplantes intestinais e propensas a infecções gastrointestinais, os pesquisadores mostraram que os neurônios entéricos começam a produzir alfa-sinucleína no momento de infecções virais agudas, e isso supera a infecção por muitos meses, protegendo as células nervosas por períodos prolongados de Tempo. Dentro de uma célula nervosa, a alfa-sinucleína pode envolver vírus invasores e interromper sua replicação. Também poderia se prender a pequenas vesículas contendo neurotransmissores e ser liberado da célula nervosa pegando carona com eles. Uma vez do lado de fora, pode atrair células imunes protetoras dos tecidos circundantes.

"Dados recentes de nosso laboratório e de outros demonstram que a alfa-sinucleína é induzida no cenário de infecções virais e bacterianas e desempenha uma função imune protegendo a ENS, alertando o sistema imunológico adaptativo e antecipando a defesa preventiva do SNC. do agente infeccioso ", observou a primeira autora Denise Barbut, MD, FRCP, Enterin Inc., Filadélfia, PA. "No cenário de infecções gastrointestinais crônicas ou da função da barreira intestinal prejudicada, quando a expressão da alfa-sinucleína excede sua depuração, agregados neurotóxicos da alfa-sinucleína formam agregados prejudiciais no ENS e trafegam para o CNS".

Para determinar se o direcionamento da alfa-sinucleína nos neurônios entéricos pode ajudar pacientes com DP, o Dr. Barbut, o Dr. Zasloff e seus colegas estão atualmente conduzindo ensaios clínicos com um composto chamado ENT-01 (Enterin Inc.). O ENT-01 é um derivado sintético da esqualamina, um composto originalmente isolado da bile do peixe-cão pelo Dr. Zasloff. Desloca a alfa-sinucleína das membranas das células nervosas e restaura a atividade elétrica normal dos neurônios entéricos. Os investigadores concluíram um estudo Fase 2a de 50 pacientes (RASMET) em pacientes com DP em 2018, que corrigiu a constipação em mais de 80% dos participantes, com a dose titulada para cada paciente até que uma resposta fosse obtida. A constipação é um sintoma comum da DP.

Segundo o Dr. Barbut, "o estudo RASMET demonstrou que a ENS não é irreversivelmente danificada em pacientes com DP, apesar da constipação de longa data que pode sugerir o contrário. Acreditamos que esta é a primeira demonstração da reversão de um processo neurodegenerativo em humanos. " Além dos sintomas intestinais, também foram observados possíveis benefícios nos sintomas motores e não motores, como alucinações, depressão e função cognitiva.

Um estudo de fase 2b, controlado por placebo, duplo-cego e com 110 pacientes (KARMET) avaliando o efeito dos comprimidos orais ENT-01 na constipação e nos sintomas neurológicos está sendo realizado atualmente.

A DP é um distúrbio lentamente progressivo que afeta o movimento, o controle muscular e o equilíbrio. É o segundo distúrbio neurodegenerativo relacionado à idade mais comum que afeta cerca de 3% da população aos 65 anos de idade e até 5% dos indivíduos acima de 85 anos de idade. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.