SEPTEMBER 26, 2019 - Os investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford identificaram um defeito molecular que parece quase universal entre os pacientes com doença de Parkinson e aqueles com alto risco de adquiri-la.
A descoberta pode fornecer uma maneira de detectar o distúrbio neurodegenerativo em seus estágios iniciais, antes que os sintomas comecem a se manifestar. E aponta para a possibilidade de interromper a progressão da doença. O defeito parece ser exclusivo de indivíduos com doença de Parkinson.
"Identificamos um marcador molecular que poderia permitir que os médicos diagnosticassem o Parkinson com precisão, de maneira precoce e clinicamente prática", disse Xinnan Wang, MD, Ph.D., professor associado de neurocirurgia. "Este marcador pode ser usado para avaliar a capacidade dos candidatos a medicamentos para combater o defeito e impedir a progressão da doença".
Os cientistas também identificaram um composto que parece reverter o defeito nas células retiradas dos pacientes de Parkinson. Nos modelos animais da doença, o composto evitou a morte dos neurônios cuja perda está subjacente à doença.
Essas etapas são descritas em um estudo a ser publicado on-line em 26 de setembro no Cell Metabolism. Wang é o autor sênior do estudo. Os estudiosos do pós-doutorado Chung-Han Hsieh, Ph.D., e Li Li, MD, Ph.D., compartilham a autoria principal.
Doença neurodegenerativa comum
A doença de Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afeta 35 milhões de pessoas em todo o mundo. Enquanto 5% a 10% dos casos são familiares - o resultado herdado de mutações genéticas conhecidas - a grande maioria é esporádica, envolvendo interações complexas de múltiplos genes desconhecidos e fatores ambientais.
Portanto, é encorajador, disse Wang, que tanto o marcador de diagnóstico quanto o tratamento funcionem nas células dos pacientes de Parkinson com versões familiares ou esporádicas da doença.
Um distúrbio do movimento progressivo relacionado à idade, a doença decorre da morte misteriosa de um conjunto de células nervosas, ou neurônios, no cérebro que afina os movimentos corporais. Esses neurônios, que se originam em uma estrutura do mesencéfalo, a substância negra, são referidos como dopaminérgicos porque secretam uma substância, a dopamina, para transmitir sinais moduladores de movimento a outros neurônios. Quando uma pessoa começa a manifestar sintomas da doença, estima-se que 50% dos neurônios dopaminérgicos da substância negra já morreram.
O que faz esses neurônios morrerem é desconhecido. Uma teoria principal sustenta que a intensidade especial com a qual eles desempenham suas funções debilita suas mitocôndrias. Esses componentes celulares do tamanho de bactérias geram energia para as células em troca de um suprimento constante de matérias-primas: oxigênio e carboidratos ou gorduras ricos em carbono.
Esse processo, conhecido como respiração, tem uma desvantagem: inevitavelmente gera subprodutos tóxicos chamados radicais livres, que não apenas podem causar danos celulares, mas são extremamente nocivos para as próprias mitocôndrias.
Sabe-se que o Parkinson envolve um defeito na função mitocondrial. Quanto mais uma célula tiver que trabalhar, mais energia suas mitocôndrias terão para produzir - e maior a probabilidade de queimarem. Os neurônios dopaminérgicos na substância negra estão entre as células que mais trabalham no corpo.
As mitocôndrias passam grande parte do tempo presas a uma grade de "estradas" de proteínas que cruzam as células. Como carros antigos que não podem mais passar no teste de poluição atmosférica porque não conseguem parar de vomitar gases de escape nocivos, as mitocôndrias defeituosas devem ser retiradas da estrada. Nossas células possuem uma técnica para remover desmembradores mitocondriais: uma série de proteínas que os embarcam para os centros de reciclagem das células. Mas primeiro, essas proteínas precisam remover uma molécula adaptadora chamada Miro, que liga mitocôndrias, danificadas ou saudáveis, à grade.
O grupo de Wang identificou anteriormente um defeito na depuração mitocondrial nas células dos pacientes de Parkinson: sua incapacidade de remover Miro das mitocôndrias danificadas.
No novo estudo, a equipe de Wang obteve amostras de pele de 83 pacientes de Parkinson, cinco parentes próximos assintomáticos considerados de alto risco, 22 pacientes diagnosticados com outros distúrbios do movimento e 52 indivíduos saudáveis. Eles extraíram fibroblastos - células que são comuns no tecido da pele - das amostras, cultivaram-nos em placas de Petri e os submeteram a um processo estressante que prejudica as mitocôndrias. Isso deve resultar em sua remoção, necessariamente precedida pela remoção das moléculas de Miro que as prendem à rede.
No entanto, os pesquisadores descobriram o defeito de remoção do Miro em 78 dos 83 fibroblastos de Parkinson (94%) e em todas as 5 amostras de "alto risco", mas não nos fibroblastos do grupo de controle ou de outro ou de pacientes com outros movimentos. distúrbios.
Triagem de pequenas moléculas
Em seguida, os pesquisadores examinaram 6.835.320 pequenas moléculas, cujas estruturas residem em um banco de dados disponível comercialmente, em colaboração com a Atomwise Inc. O software da empresa de biotecnologia previu que 11 dessas moléculas se ligariam ao Miro de maneira a facilitar sua separação das mitocôndrias e além disso, seja atóxico, disponível oralmente e capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, informa o estudo.
Depois de alimentar esses compostos com moscas da fruta por sete dias, os pesquisadores determinaram que quatro deles reduziram significativamente os níveis de Miro das moscas sem toxicidade. Eles testaram um composto, que parecia atingir Miro mais exclusivamente, em fibroblastos de um paciente com doença de Parkinson esporádica. Melhorou substancialmente a depuração do Miro nessas células após sua exposição ao estresse prejudicial às mitocôndrias.
Os cientistas também alimentaram o composto com três linhagens diferentes de mosca da fruta, bioengenharia, para desenvolver a dificuldade de escalada do tipo Parkinson. A administração do composto a essas moscas ao longo de seus 90 dias de vida não produziu toxicidade evidente e evitou a morte dos neurônios dopaminérgicos nas três linhagens e, em duas, preservou sua capacidade de escalada.
Wang disse que acredita que os ensaios clínicos do composto ou de um análogo próximo não durem mais de alguns anos.
"Nossa esperança", disse ela, "é que, se esse composto ou similar se provar atóxico e eficaz e pudermos dar, como um medicamento para estatinas, a pessoas que deram positivo para o defeito de remoção do Miro, mas não ainda têm os sintomas de Parkinson, eles nunca conseguirão".
O Escritório de Tecnologia de Licenciamento de Stanford registrou uma patente provisória para o uso do composto principal do estudo na doença de Parkinson e em outros distúrbios neurodegenerativos. Wang formou uma empresa, a CuraX, com o objetivo de acelerar seu desenvolvimento. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedicalXpress.
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