Tratamento com Levodopa na doença de Parkinson: mais cedo ou mais tarde?

Jul 12, 2019 - Levodopa treatment in Parkinson’s disease: earlier or later?

Um extrato:
Mais de 50 anos após a sua introdução, a levodopa ainda é considerada a base do tratamento da doença de Parkinson (DP) e continua a ser o padrão ouro contra o qual novas as terapias devem ser medidas. Como a droga mais eficaz para DP, uma dose oral única de levodopa é capaz de melhorar sinais motores drasticamente proporcionando benefícios sobre a habilidade, marcha e fala por um período limitado de tempo conhecido. No entanto, quando a levodopa deve ser iniciada é ainda é uma questão de debate. A ideia de adotar uma primeira estratégia poupadora de levodopa deriva de preocupações com complicações motoras. Depois da chamada "lua de mel" período de eficácia da levodopa, flutuações motoras e discinesia aparecem. O estudo prospectivo do STRIDE-PD revelou que mais de 50% dos pacientes com DP desenvolvem complicações motoras, flutuações e / ou discinesia, após 4 anos de tratamento com levodopa numa dose média 400 mg por dia. Estudos de longo prazo sugeriram que pacientes eventualmente têm que enfrentar os efeitos relacionados à levodopa como complicações motoras. Tratamento inicial com agonistas da dopamina, como o pramipexole, parece levar a menor incidência de discinesia e desgaste. No entanto, esta abordagem pode ser considerada apropriada apenas para jovens pacientes e quando as manifestações clínicas são leves e toleráveis. Medicamentos com agonistas dopaminérgicos e outros fármacos como levodopa, incluindo inibidores da monoamina oxidase B e inibidores da catecol-O-metil transferase são eficazes mas não suficientes para controlar perturbações motoras graves em comparação com o tratamento com levodopa. Outras preocupações são sobre os possíveis efeitos neurotóxicos da levodopa ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio. No entanto, não há resultados conclusivos sobre a neurotoxicidade a levodopa fornecida até agora. Pelo contrário, parece que a levodopa promove a recuperação de neurônios dopaminérgicos, aumentando também o surgimento de terminais dopaminérgicos estriatais em roedores tratados com 6-hidroxidopamina (9), sugerindo um potencial efeito modificador na progressão da doença. O conceito de “droga modificadora da doença” refere-se ao impacto na patogênese da doença capaz de retardar a doença progressão e esperamos evitar mais morte neuronal celular. Ele engloba diferentes tipos de estratégia incluindo (I) neuroproteção, (II) compensação, reforçando ou apoiar mecanismos compensatórios falhos, (III) neurorescue, salvando os neurônios que estão morrendo, seja revertendo anormalidades metabólicas ou suporte trófico, e (IV) neurorestauração, que provê terapias de células-base destinadas a substituir os neurônios degenerados (10). Teoricamente, a levodopa poderia atuar no nível (II) e (III). Com o objetivo de resolver o enigma sobre o possíveis efeitos modificadores da doença da levodopa, o estudo LEAP [ver Verschuur et al.] foi realizado o ensaio ELLDOPA como referência. No ELLDOPA, duplo-cego e controlado por placebo (“Mais cedo versus mais tarde Terapia com levodopa na doença de Parkinson”), 361 Os pacientes com DP foram aleatoriamente designados para receber (150 mg por dia), médio (300 mg por dia) ou alto (600 mg diariamente) doses de levodopa versus placebo. Período de tratamento foi 40 semanas, seguido de um período de washout de 2 semanas. O troco na Escala Unificada de Avaliação de Doenças de Parkinson (UPDRS) pontuações desde o início até a semana 42 foi o desfecho primário. (...)

O estudo fornece dados valiosos a serem considerados na prática clínica. A introdução precoce de levodopa não é obrigatória, pois não resulta em uma progressão mais lenta de doença. Uma estrita estratégia de economia inicial com atraso de longa duração na iniciação da levodopa não é
boa, se o tratamento com levodopa for necessário para garantir desempenho satisfatório nas atividades funcionais da vida diária.

Outros estudos, incluindo amostras maiores de pacientes com DP, doses mais elevadas de levodopa e períodos mais longos de administração de levodopa seria bem-vinda, a fim de definitivamente
confirmar os resultados do LEAP. Além disso, disponibilidade de novas rotas capaz de otimizar o perfil farmacocinético da levodopa, bem como formulações mais estáveis ​​(14), poderiam ser argumentos para, ou modificar, as conclusões do LEAP em tentativas. Até agora, drogas modificadoras da doença eficazes não são acessíveis. Razões para esta falha possa ser o insatisfatório conhecimento da patogênese da doença e da heterogeneidade clínica e biológica dos pacientes envolvidos. Deveríamos considerar também que até pacientes em estágio inicial já apresentem extensa neurodegeneração (15). Fisiopatologia, biomarcadores prognósticos ou teranósticos estão realmente ausentes.

Assim, a seleção de pacientes para testes futuros deve se mover de uma simples definição clínica para uma subtipagem “molecular” da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: University of Perugia.