Definição de espécies de α-sinucleína responsáveis ​​pelos fenótipos da doença de Parkinson em camundongos

Resumo - A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado por inclusões neuronais fibrilares compostas de α-sinucleína agregada (α-syn). Essas inclusões estão associadas a fenótipos comportamentais e patológicos de DP. Uma estratégia para intervenções terapêuticas é evitar a formação dessas inclusões para deter a progressão da doença. A α-sinucleína existe em múltiplas formas estruturais, incluindo oligómeros não amilóides desordenados, oligómeros amilóides ordenados e fibrilas. É fundamental entender quais conformistas contribuem para fenótipos específicos de DP. Aqui, utilizamos um modelo de rato para explorar os efeitos patológicos de oligômeros de folha β-amilóide estáveis ​​em comparação com os da α-sinucleína fibrilar. Nós caracterizamos biofisicamente estas espécies com EM de transmissão, microscopia de força atômica, espectroscopia de CD, espectroscopia de FTIR, ultracentrifugação analítica e ensaios de Tioflavina T. Em seguida, injetamos essas formas diferentes de α-sinucleína no estriado do camundongo para determinar sua capacidade de induzir fenótipos relacionados à DP. Descobrimos que os oligómeros de folha produzem uma pequena mas significativa perda de neurónios de dopamina na substantia nigra pars compacta (SNc). A injeção de pequenos fragmentos de fibrila de folha β, no entanto, produziu os fenótipos mais robustos, incluindo a redução dos terminais de dopamina do estriado, a perda SNc de neurônios de dopamina e defeitos de comportamento motor. Concluímos que, embora os oligômeros da folha β causem alguma toxicidade, os efeitos potentes dos fragmentos fibrilares curtos podem ser atribuídos à sua capacidade de recrutar α-sinucleína monomérica e se espalhar in vivo e, portanto, contribuir para o desenvolvimento de fenótipos semelhantes à DP. Estes resultados sugerem que estratégias para reduzir a formação e propagação de espécies fibrilares de folha β podem ser uma via importante para a intervenção terapêutica em DP e transtornos relacionados. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: JBC.