quarta-feira, 24 de outubro de 2018

Terapia Gênica Mostra Primeiros Sinais da Melhoria do Parkinson

October 23, 2018 - ATLANTA - Uma terapia genética investigativa com adenovírus resultou em melhoria encorajadora nos sintomas da doença de Parkinson para pacientes cuja condição era refratária ao tratamento padrão. A terapia foi bem tolerada e os efeitos foram mantidos por 36 meses, indicam resultados preliminares.

"Até agora, estamos vendo segurança com este tratamento e sinais de um possível benefício clínico", disse o primeiro autor Chadwick W. Christine, MD, PhD, da Universidade da Califórnia, San Francisco, em apresentar os resultados aqui no ANA 2018: 143rd Annual Encontro da Associação Neurológica Americana.

A terapia, chamada VY-AADC01 (Voyager Therapeutics), é injetada diretamente no putâmen. Transfere DNA que codifica a enzima L-aminoácido descarboxilase aromática (AADC), que é considerada chave na conversão de levodopa em dopamina. Os níveis dessa enzima diminuem com o tempo em pacientes com doença de Parkinson.

"Acreditamos que uma razão pela qual o tratamento com levodopa se torna menos eficaz é que, à medida que a doença de Parkinson progride, há uma perda da AADC, a enzima necessária para converter a levodopa em dopamina", disse Christine ao Medscape Medical News.

"VY-AADC01 codifica o gene para AADC", disse ele.

O estudo mais recente da fase 1b da terapia envolveu 15 pacientes com doença de Parkinson que continuaram a experimentar flutuações motoras, apesar do tratamento ideal. Os participantes foram divididos em três grupos, com cinco pacientes em cada grupo.

O grupo 1 recebeu até 450 μl / putamen de VY-AADC01 na concentração de 8,3 × 1011 genomas virais por milímetro (vg / mL). O período de acompanhamento foi de 36 meses.

Grupo 2 recebeu até 900 μl / putamen em 8,3 × 1011 vg / ml, com um seguimento de 18 meses.

Grupo 3 recebeu até 900 μl / putamen em 2,6 × 1012 vg / ml, com um seguimento de 12 meses.

Para garantir a cobertura do putâmen, as infusões bilaterais foram misturadas com o agente de contraste de MRI gadoteridol (Prohance, Bracco Diagnostics).

Os resultados mostraram um aumento na atividade de AADC de uma média de 79% (no grupo 3). Este aumento foi fortemente correlacionado com a cobertura do VY-AADC do putâmen.

Melhorias clínicas, avaliadas com base nas alterações no tratamento dopaminérgico diário de doses equivalentes de levodopa (LED), mostraram reduções médias no LED aos 12 meses de 10,2% no grupo 1; 32,8% no grupo 2; e 39,3% no grupo 3. As reduções foram mantidas aos 18 meses nos grupos 1 e 2.

"Muitos pacientes foram capazes de reduzir a quantidade de levodopa que estavam tomando na dose ou na frequência da dose", disse Christine.

As avaliações dos sintomas também mostraram uma melhora média de 2,3 horas no tempo "on" diário de Parkinson preenchido pelo paciente, representando o tempo com boa mobilidade sem discinesia, aos 24 meses no grupo 1. A melhora foi mantida por 36 meses. No grupo 2, a melhora clinicamente significativa de 3,5 horas no diário de Parkinson "on" foi mantida aos 18 meses.

A melhora correspondente no grupo 3 não foi tão significativa (1,5 horas aos 12 meses); no entanto, os autores observaram que esses pacientes também apresentavam discinesia mais grave no início do estudo.

Melhorias adicionais foram observadas na mudança média nos escores da Escala Unificada de Avaliação de Doença de Parkinson III (UPDRS-III) ON, que reflete as habilidades motoras avaliadas pelo exame médico. As pontuações excederam as definições para "diferenças clinicamente importantes" no grupo 2 (-9,6 pontos) e no grupo 3 (-6,8 pontos) aos 12 meses, com alterações no UPDRS-II OFF (medindo atividades de vida diária) de -3,4 no grupo 2 e -4,4 no grupo 3.

As infusões foram bem toleradas, sem relatos de eventos adversos sérios relacionados ao vetor.

Quatro pacientes apresentaram aumento da discinesia, embora o efeito tenha sido transitório e esperado.

Um paciente apresentou dois eventos adversos graves relacionados à cirurgia (embolia pulmonar e arritmia cardíaca relacionada). Ambos os eventos foram resolvidos completamente.

Christine observou que a embolia pulmonar pode estar relacionada ao longo tempo de infusão cirúrgica.

Em estudos anteriores com infusões menores de VY-AADC e em ensaios clínicos com outros vetores virais, o VY-AADC mostrou pouco benefício. As novas descobertas ressaltam o fato de que o tratamento bem sucedido parece ser dependente do volume, disse Christine.

"Estudos anteriores usando AADC na doença de Parkinson sugeriram que a cobertura no putâmen era inadequada, então os volumes que usamos foram aumentados drasticamente em comparação com os estudos anteriores em torno de 2005 e 2010", disse ele.

Orientação MRI intraoperatória e coinfusão com gadolínio para observar a entrega precisa da terapia gênica também são consideradas fundamentais para o processo. Em tentativas anteriores com terapias gênicas, a entrega inadequada de genes foi um fator limitante.

Com a infusão guiada por MRI com gadolínio, a tomografia por emissão de pósitrons 18F-FDOPA pode detectar a atividade da AADC e fornecer evidências de que a transferência gênica foi bem-sucedida ou não.

"O aumento dependente de dose na captação de gadoteridol é uma medida funcional da atividade da AADC, por isso é uma ótima medida de expressão gênica bem-sucedida", disse Christine.

Os vetores de adenovírus, que atuam como veículos de entrega para terapia gênica, sem colocar em risco o vírus, mostram maior estabilidade e previsibilidade do que outros vetores virais que foram estudados, como os retrovírus.

Conrad C. Weihl, MD, PhD, professor de neurologia da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, disse que a pesquisa oferece insights sobre uma nova direção potencialmente importante para a terapia genética e o tratamento de Parkinson.

"As abordagens de terapia genética são muito novas e inovadoras em geral, e direcionar a entrega para regiões específicas do cérebro, como o putâmen, definitivamente adiciona outra camada de inovação", disse ele ao Medscape Medical News.

Muitas questões permanecem, ele observou.

"Tanto quanto a durabilidade - eu acho que é algo que ainda é desconhecido", disse Weihl.

"A esperança é que eles sejam duráveis ​​e durem por um longo período de tempo - talvez indefinidamente. Quando usamos um tipo específico de vírus, a premissa é que ele é incorporado na célula e persiste na célula, então a única coisa que impede a célula de expressá-la é se a célula morresse", explicou ele.

Weihl observou que as questões de segurança continuarão sendo importantes à medida que a pesquisa avança.

"Preocupações sobre o uso de um vírus estrangeiro incluem um tipo de reação imunológica, e eu acho que essas são coisas que precisam ser feitas com cautela. Então, ir devagar é apropriado porque não queremos causar nenhum dano", disse ele.

O estudo foi financiado pela Voyager Therapeutics. A Dra. Christine e a Dra Weihl não declararam relações financeiras relevantes.

ANA 2018: 143ª Reunião Anual da American Neurological Association. Resumo 80, apresentado em 20 de outubro de 2018. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.

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