sábado, 6 de outubro de 2018

O Estudo revela porque o uso a longo prazo de L-DOPA conduz à discinesia

Sep 11 2015 - Os Pesquisadores descobriram porque a longo prazo o uso de L-DOPA (levodopa), o tratamento o mais eficaz para a doença de Parkinson, conduz geralmente a um problema do movimento chamado discinesia, um efeito secundário que pode ser tão debilitante quanto a própria doença de Parkinson.

Usando um novo método para manipular os neurônios em um modelo do rato de Parkinson, uma equipa de investigação do Centro Médico (CUMC) da Universidade de Columbia encontrou que a discinesia elevará quando os neurônios striatonigrais se tornam menos responsivos a GABA, um neurotransmissor inibitório. Isto sugere que possa ser possível modular a actividade destes neurônios para impedir ou atrasar este efeito secundário de desabilitação. O paper foi publicado recentemente na edição on line de Neuron.

A doença de Parkinson, uma desordem neurodegenerativa progressiva, resultados da morte das células em várias partes do cérebro, especialmente em uma região chamada de substância negra. É na substância negra que um neurotransmissor chamado dopamina se forma, e quando a dopamina faltar há o disparo dos neurônios anormalmente, danificando sua capacidade para controlar o movimento.

“Enquanto o Parkinson não for curável, é tratável com L-DOPA, que é convertido na dopamina no cérebro,” disse o líder David L. Sulzer do estudo, PhD, um professor de neurobiologia nos Departamentos da Neurologia, do Psiquiatria, e da Farmacologia da Universidade de Columbia e de um cientista de pesquisa no Instituto Psiquiátrica do Estado de Nova Iorque. “Contudo, ao tomar L-DOPA ajuda os pacientes a moverem-se normalmente, e em muitos indivíduos provoca eventualmente movimentos excessivos descontrolados.” Parkinson é calculado por afectar aproximadamente um milhão de pessoas nos E.U. e em até 10 milhões no mundo.

A Maioria de estudos na causa da discinesia em Parkinson focalizaram nos receptors da dopamina que permanecem no cérebro, que se tornam ao longo do tempo superreactivos à terapia de L-DOPA. Contudo, a equipe de CUMC decidiu olhar como os neurônios dos gânglios de base regulam o movimento na ausência da dopamina.

O autor principal Anders Borgkvist, PhD, do estudo “Os neurônios de Dopamina modulam os gânglios basais”, e um companheiro pos-doctoral no laboratório do Dr. Sulzer explicam. “E porque esse circuito ainda está sendo executado nos pacientes com Parkinson, suspeitam que outras peças do circuito se comportam anormalmente nesta doença.”

Contudo, segundo os cientistas falta uma maneira de estimular as peças selectivas dos gânglios basais avaliarem o que estava acontecendo quando a dopamina já não está disponível. A equipe da CUMC empregou um forma nova da optogenética, uma técnica que usa a luz para controlar os neurônios que foram sensibilizados geneticamente a se iluminarem, e para encontrar que após a perda a longo prazo da dopamina, os neurônios striatonigrais perdem sua capacidade para responder ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico). Este efeito não foi encontrado com a perda a curto prazo da dopamina.

“Quando os neurônios striatonigrais estão funcionando normalmente, actuam como um freio nos gânglios basais, de facto fechando com o movimento indesejável,” disse o Dr. Sulzer. “Mas quando há uma perda da dopamina, como no Parkinson, os neurônios striatonigrais tentam compensar, e perdem eventualmente sua compreensibilidade ao GABA. Nossa hipótese é que quando L-DOPA é adicionada no sistema, você perde a capacidade para filtrar, ou desligar o movimento indesejável.”

“Nossos resultados sugerem que os receptors de GABA estejam ainda actuais nos neurônios striatonigrais,” disse o Dr. Borgkvist. “Então a pergunta, por que não são funcionais? Eu penso que nós, ou um outro laboratório, encontrarão eventualmente a resposta. Em todo caso, a implicação é que este defeito é corrigível, e aquele significaria que nós poderíamos impedir ou pelo menos atrasar a discinesia, de modo que os pacientes pudessem continuar a usar L-DOPA.”

Os “Pacientes não desenvolvem discinesias nas fases iniciais de Parkinson, mas somente depois de diversos anos da doença,” disse Stanley Fahn, DM, Professor do H. Houston Merritt da Neurologia e director emerito do Centro de Pesquisa da Fundação da Doença de Parkinson em CUMC. “Uma razão principal pela qual estes pacientes querem atrasar a iniciação da terapia de L-DOPA é evitar o maior tempo possível estas discinesias. Estes resultados novos abrem maneiras possíveis de tratar ou impedir as discinesias. Se tais tratamentos foram encontrados, os pacientes procurariam provavelmente ser tratados cedo e melhorariam mais sua qualidade de vida.”

O Dr. Sulzer acredita que é provável que os cientistas identifiquem outros mecanismos, além dos neurônios striatonigrais, que contribuem à discinesia relacionada ao Parkinson.

O paper é intitulado, “Loss of Striatonigral GABAergic Inhibition Presynaptic Enables Motor Sensitization in Mice With Parkinson's Disease.” Os outros contribuinte são: Anders Borgkvist, Elizabeth M. Avegno, Minerva Y. Wong, Mazen A. Kheirbek, Mark S. Sonders, et al (todos da Universidade de Columbia). Fonte: News Medical.

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