Investigação dos sintomas emocionais da doença de Parkinson em um modelo experimental e o potencial terapêutico da agmatina: envolvimento do gênero, eventos estressores e de fatores epigenéticos e neurotróficos

Autor: Schamne, Marissa Giovanna

Resumo:
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na atualidade, sendo caracterizada pela perda progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc) e a consequente redução nos níveis de dopamina no estriado e o aparecimento dos sintomas motores da doença. A etiologia da DP ainda não é completamente compreendida, mas acredita-se que se trata de uma doença multifatorial, onde fatores genéticos e ambientais influenciam no seu desenvolvimento. A depressão representa o principal sintoma não motor da DP, que pode ser desenvolvida precocemente e piora substancialmente a qualidade de vida dos pacientes. A depressão na DP é mais prevalente em mulheres, sua base neurobiológica permanece pouco compreendida e não responde efetivamente às terapias antidepressivas disponíveis. Por outro lado, a agmatina é uma substância com ação antidepressiva, atuando através de diversos mecanismos moleculares. O objetivo desse trabalho foi avaliar possíveis diferenças entre gêneros e o impacto de eventos estressores na suscetibilidade de camundongos ao desenvolvimento de prejuízos emocionais através da administração intranasal (i.n.) de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Além disso, investigou-se o envolvimento de mecanismos neurotróficos e epigenéticos no desenvolvimento da depressão na DP e o potencial antidepressivo da agmatina no controle das alterações emocionais, neurotróficas e epigenéticas induzidas pela administração i.n. de MPTP. A administração i.n. de MPTP induziu comportamento do tipo-depressivo seletivamente em camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6, bem como em camundongos previamente ovariectomizadas e em camundongos fêmeas com 20 meses de idade, que foi associado a uma redução no imunoconteúdo das neurotrofinas BDNF e GDNF no córtex pré-frontal e hipocampo desses animais. O tratamento por via oral com agmatina nas doses de 1 e 10 mg/kg durante 15 dias reverteu os prejuízos emocionais induzidos pela administração i.n. de MPTP em camundongos fêmeas C57BL/6 avaliados nos testes de borrifada com sacarose, suspensão pela cauda e do nado forçado, bem como atenuou a redução do imunoconteúdo de BDNF no hipocampo. A administração i.n. de MPTP induziu alterações epigenéticas associadas ao gene do BDNF, como o aumento da metilação do DNA e da metilação de proteínas histonas e a redução da acetilação de proteínas histonas e o tratamento por via oral com agmatina na dose de 1 mg/kg durante 15 dias controlou essas alterações. Por fim, observamos que o estresse crônico induzido pela administração de corticosterona pela via oral pode aumentar a suscetibilidade dos animais em desenvolver comportamentos do tipo-depressivo após a administração i.n. de MPTP. Assim, conclui-se que o modelo animal de DP induzido através da administração i.n. de MPTP é uma ferramenta útil no estudo dos sintomas emocionais da DP por reproduzir as alterações comportamentais, bioquímicas e epigenéticas associadas. Além disso, os resultados obtidos demonstram que camundongos fêmeas C57BL/6 são mais sensíveis aos prejuízos emocionais e a redução do imunoconteúdo de neurotrofinas induzidos pelo MPTP i.n. e que estes prejuízos comportamentais são acompanhados pelo aumento da metilação do DNA, aumento da metilação e redução da acetilação de histonas associadas ao gene do BDNF. Por fim, demonstramos de maneira pioneira o potencial da agmatina no tratamento dos prejuízos emocionais associados à DP agindo através de mecanismos neurotróficos e epigenéticos. Fonte: UFSC.