Escolhendo o correto agonista da dopamina para pacientes com doença de Parkinson

por C. Lebrun-Frenay, M. Borg

Saturday, January 20, 2018
Resumo e Introdução
Os agonistas dos receptores da dopamina (DA) estão assumindo uma importância crescente no tratamento dos sintomas precoce e avançado da doença de Parkinson (DP). No entanto, escolher o DA certo para pacientes com DP, infelizmente, continua sendo mais uma arte médica pragmática do que uma ciência. O objetivo desta revisão é fornecer um ponto de vista realista sobre os pontos fortes e fracos de cinco DAs: bromocriptina, ropinirole, pergolide, pramipexole e piribedil. Isso foi feito analisando seus respectivos: (1) flexibilidade na DP, isto é, em monoterapia, em combinação inicial e tardia com levodopa; (2) perfil de segurança e (3) cronograma de titulação. Esses cinco DAs não são uniformemente correspondentes a esses três critérios. As diferenças observadas destacam o valor terapêutico do piribedil, que possui uma indicação flexível, adaptada a todos os estágios da DP, um perfil mais seguro e o calendário de iniciação mais simples.

Apesar do fato de que o uso de agonistas de dopamina em pacientes com doença de Parkinson (DP) pode ser desafiador e demorado, os agonistas de receptores de dopamina estão assumindo uma proeminência cada vez maior no manejo da DP. Não é um exagero dizer que os pacientes com sintomas de Parkinson serão menos do que administrados otimamente ao longo de sua doença se esses agonistas não forem adicionados ao seu regime. No entanto, a ciência por trás do uso desta classe de drogas com precisão desacelera significativamente as necessidades da prática clínica. Com a gama de medicamentos antiParkinsonianos agora disponíveis, é essencial que esses medicamentos sejam usados ​​na ordem correta, nas doses certas e nas combinações certas para maximizar os benefícios e minimizar os efeitos adversos a curto e longo prazo.

Uma base científica sólida deve orientar a escolha entre os cinco agonistas de dopamina atualmente disponíveis. O conhecimento científico incompleto, uma combinação de pistas científicas fragmentárias mas tentadoras e um crescente número de experiências clínicas permitem que se tomem as melhores decisões terapêuticas possíveis para os pacientes. No entanto, escolher o agonista da dopamina direito para um paciente com DP, infelizmente, continua sendo mais uma arte do que uma ciência. Estratégias para auxiliar na escolha bem sucedida de agonistas de dopamina em pacientes com DP são o tópico deste artigo.

Agonistas da dopamina na doença de Parkinson
Levodopa (L-dopa) é a terapia mais utilizada para o tratamento sintomático na DP. No entanto, a L-dopa não é eficaz para tratar todos os sintomas Parkinsonianos, não exerce nenhum efeito conhecido sobre a desaceleração da progressão da doença e induz uma série de reações adversas classificadas como "periféricas" (por exemplo, náuseas, vômitos, hipotensão) ou "central" (p. ex. psicose e complicações motoras, como flutuações e discinesias). Como resultado, muitos pacientes necessitam de terapias alternativas.

Os agonistas da dopamina são alguns desses tratamentos alternativos comumente usados ​​para DP. Eles são uma classe de drogas com diversas propriedades físicas e químicas que compartilham a capacidade de estimular diretamente receptores de dopamina, presumivelmente porque incorporam uma fração tipo dopamina dentro de sua configuração molecular. [1] Houve um interesse considerável nesta classe de drogas por causa de seu potencial para fornecer efeitos antiParkinsonianos, evitando alguns dos problemas associados à levodopa. Historicamente, eles foram usados ​​principalmente como adjuvantes para levodopa em pacientes que começaram a sofrer complicações motoras. Um número crescente de dados laboratoriais e clínicos agora sugere que é preferível usar agonistas de dopamina como terapia sintomática inicial para reduzir o risco de desenvolvimento das complicações motoras associadas à terapia com levodopa. Os agonistas da dopamina oferecem várias vantagens teóricas em relação à levodopa. [2,3,4,5,6] Estas vantagens teóricas foram confirmadas na prática clínica e levadas em consideração pelas diretrizes mais recentes da Academia Americana de Neurologia, que recomendou o agonista da dopamina uso em monoterapia a partir dos estágios iniciais da doença de Parkinson. [7]

A Bromocriptina (Parlodel®) e a pergolida (Permax®) foram utilizadas no tratamento da DP há muitos anos. Dois novos agonistas de dopamina foram introduzidos no mercado para tratamento de DP: pramipexole ((n.t.: Sifrol e Pisa no Brasil) Mirapex®, Mirapexin®) e ropinirole (Requip®). O agonista de dopamina piribedil (Trivastal retard 50®, Pronoran®) também está disponível há muitos anos. Apesar do fato de que esta lista de cinco agonistas de dopamina não é exaustiva, eles representam a maioria da receita mundial de agonistas de dopamina.

Como escolher um agonista de dopamina
O valor terapêutico dos agonistas da dopamina está claramente estabelecido agora na DP, os médicos podem se perguntar qual o agonista da dopamina é o mais conveniente para seus pacientes Parkinsonianos na prática diária. Para responder a esta pergunta, revisamos a literatura sobre a seleção de cinco agonistas de dopamina, ou seja, ropinirol, pramipexol, pergolida, bromocriptina e piribedil, levando em consideração a flexibilidade de suas indicações nos diferentes estágios DP, seu cronograma de titulação e seu perfil de segurança.

O primeiro passo antes de qualquer seleção consiste em garantir que os agonistas de dopamina disponíveis sejam indicados em todos os estágios da DP. No entanto, um exame cuidadoso dos dados clínicos e da informação de prescrição mostra algumas diferenças entre eles. Essas diferenças dizem respeito, em particular, à flexibilidade de suas respectivas prescrições em DP, isto é,

Em monoterapia nos estágios iniciais da DP.

Na combinação precoce com levodopa, que é definida como a adição de um agonista de dopamina ao tratamento com L-dopa nos primeiros meses em pacientes estáveis ​​e não flutuantes.

Em combinação tardia com levodopa, que é definida como a adição de um agonista de dopamina após pacientes terem recebido vários anos de terapia com L-dopa em pacientes com flutuações motoras.

Em monoterapia nas fases precoce da DP. Um novo desenvolvimento importante na farmacoterapia da DP hoje é a possibilidade de usar agonistas de dopamina como terapia de primeira linha para pacientes com DP precoce, antes da introdução da levodopa. O uso de agonista de dopamina em primeira linha evita complicações motoras induzidas por levodopa e, especialmente, o efeito "amortecedor". Este benefício na discinesia tem sido recentemente associado à longa semi-vida de eliminação que leva a uma estimulação contínua dos receptores dopaminérgicos. Aumentou o interesse na noção de que pode ser melhor iniciar a terapia sintomática na DP com um agonista de dopamina de ação relativamente longa, em vez de com uma formulação de levodopa relativamente curta (Tabela 1). [7] Assim, uma meia-vida de eliminação longa pode garantir um equilíbrio plasmático mais estável e uma melhor eficácia clínica.

Tanto o ropinirole como o pramipexol demonstraram ter uma eficácia significativa nos sintomas da DP e retardam substancialmente a necessidade de adição de levodopa. [8,9] No entanto, disponível em 17 países, o pramipexol é indicado apenas em monoterapia em quatro países ( Argentina, Coréia, Rússia e EUA).

Os agonistas de dopamina bromocriptina e pergolida também mostraram eficácia comparável ou tolerabilidade. [10,11] No entanto, a pergolida só é indicada em combinação com levodopa. Piribedil é ativo como monoterapia em todos os sinais cardinais de DP e é o tratamento de escolha para o tremor Parkinsoniano. [12,13,14] Seu uso em estágio inicial também pode atrasar a necessidade de iniciar a levodopa e, portanto, atrasar o aparecimento de distúrbios motores iatrogênicos.

Em combinação precoce com Levodopa na DP. O desgaste dos efeitos de medicação ou as flutuações do motor associadas à levodopa são as causas mais comuns para o uso de um agonista da dopamina. [15,16,17]

Outra indicação importante é o surgimento da discinesia relacionada à levodopa. O uso de um agonista de dopamina juntamente com uma dose mais baixa de levodopa geralmente manterá ou melhorará a quantidade de tempo "on" que o paciente está experimentando ao longo do dia sem exacerbar a discinesia. [18,19]

Mais do que todos os outros tipos de prescrições em DP, a combinação precoce com levodopa evidencia a flexibilidade de agonistas da dopamina. De fato, poucos agonistas de dopamina foram avaliados em ensaios randomizados e controlados. Além disso, menos ainda têm a indicação em suas informações de prescrição.

Pergolide e pramipexole não são indicados na combinação precoce com levodopa, uma vez que não há ensaios randomizados e controlados para apoiar esta indicação. [20,21]

O Ropinirole foi amplamente avaliado em combinação precoce com levodopa, mas estranhamente a sua informação de prescrição sublinha apenas seu uso em combinação com levodopa quando a terapia com dopa fracassa gradualmente e ocorre o fenômeno "on-off". [22]

Bromocriptina e piribedil têm dados conclusivos em combinação precoce com levodopa, e estão claramente indicados. [23]

Em combinação tardia com Levodopa na DP. Em combinação tardia com levodopa, não há dificuldades encontradas quando os agonistas de dopamina são usados ​​em combinação tardia com levodopa e, de fato, todas as drogas acima são apropriadas e eficientes nesta indicação.

No entanto, embora o ropinirole tenha a indicação, nenhum ensaio randomizado e controlado apoia isso, uma vez que os dois ensaios publicados conduzidos em pacientes tratados com L-Dopa avançados apenas avaliaram o tempo gasto "fora" e / ou redução na dose diária de L-Dopa. [24 , 25]

Depois de considerar o status de indicação na DP, o segundo passo deve ser investigar o perfil de segurança atualizado de cada medicamento. Em relação a este ponto principal, o primeiro comentário é que todos os agonistas da dopamina apresentam as mesmas reações adversas dopaminérgicas classicamente dopaminérgicas, tais como náuseas, vômitos e hipotensão. No entanto, no que diz respeito a possíveis efeitos colaterais graves, mesmo que permaneçam raros, os agonistas da dopamina não são iguais.

Efeitos colaterais agudos. Os efeitos colaterais agudos dos agonistas da dopamina são semelhantes aos observados com levodopa. Eles incluem náuseas, vômitos, hipotensão postural e sintomas psiquiátricos. [26] Eles tendem a ocorrer com o início do tratamento e diminuem à medida que a tolerância se desenvolve ao longo de vários dias a semanas.

Problemas Neuropsiquiátricos. Problemas neuropsiquiátricos, especificamente alucinações e psicose, são mais comuns com agonistas dopaminérgicos do que com levodopa na maioria dos estudos e são particularmente propensos a pacientes idosos ou cognitivamente comprometidos. Além disso, as propriedades serotoninérgicas dos medicamentos derivados do ergot podem aumentar esses sintomas. [27] Assim, deve ser alcançado um equilíbrio entre o efeito adverso do fármaco na função mental e seu efeito benéfico sobre a DP.

Eritromelalgia, fibrose pulmonar ou retroperitoneal e fenômenos semelhantes a Raynaud foram descritos em associação com os agonistas de dopamina derivados da ergot (bromocriptina e pergolida). [28,29,30,31,32] Mesmo que sejam relativamente incomuns, eles permanecem suficientemente grave para ser mantido em mente, procurou cuidadosamente em cada visita ao paciente e investigado por

Raios-X sob qualquer suspeita de fibrose pleural, ou por ECG se o derivado do ergoto tiver de ser aumentado para sua dosagem mais elevada no caso de um paciente parkinsoniano com história coronária óbvia.

Episódios de de repente adormecer ao mesmo tempo que no volante de um veículo a motor foram descritos em um relato de caso de oito pacientes com DP que receberam agonistas de dopamina pramipexol e ropinirol. [33] Os autores chamaram esses episódios de "ataques de sono" porque eles ocorreram sem aviso prévio. Agora é evidente que tais eventos são mais comuns do que o anteriormente apreciado e que podem ser associados a qualquer fármaco dopaminérgico, incluindo a levodopa. [34,35] A noção de que esses episódios são ataques no sono foi questionada [36] porque o sono Não se sabe que episódios sem sedação antecedente ocorram em condições fisiológicas ou patológicas e, de fato, o termo foi abandonado na narcolepsia. [37] Foi proposto que esses episódios representam uma forma extrema de sonolência relacionada aos distúrbios do sono que são tão comuns na DP, juntamente com a propensão dos fármacos dopaminérgicos para induzir sedação relacionada à dose.

No entanto, continua claro que os agonistas da dopamina não são iguais na produção de sonolência. No entanto, continua claro que os agonistas da dopamina não são iguais na produção de sonolência. Shäfer mostra que os efeitos sedativos do pramipexol e do ropinirole são maiores do que os outros agonistas da dopamina. Um forte corpo de dados clínicos suporta a afirmação de que Piribedil está associado a uma incidência não significativa de sonolência quando comparada com o placebo (Tabela 2). [38]

À luz dos diferentes efeitos sedativos do pramipexol, [39], que apresenta um dos maiores números de relatórios de eventos, e piribedil [40], que apresenta os menores relatos de sonolência, as propriedades adrenérgicas opostas de ambos devem ser sublinhadas. O pramipexol é um agonista do receptor pré-sináptico 2-adrenérgico [41,42] e diminui a via noradrenérgica, o que induz uma diminuição da vigilância. Por outro lado, o piribedil é um antagonista de receptores pré-sinápticos 2-adrenérgicos que aumenta a atividade noradrenérgica e proporciona um aumento da vigilância (Tabela 3). [43,44]

A consideração dada acima aos perfis de segurança e à flexibilidade de vários agonistas da dopamina em suas indicações na DP, provou ser muito valiosa. No entanto, também é muito importante considerar sua facilidade de uso. Isso é vital por duas razões. Em primeiro lugar, para assegurar que a prescrição seja fácil de seguir na prática diária. Em segundo lugar, uma vez que é essencial que o regime de tratamento seja facilmente compreendido pelos pacientes com DP, de modo a ajudar a garantir a sua conformidade com o seu tratamento antiParkinsoniano individual.

De acordo com dados apresentados recentemente por Shulman, [45] existe uma enorme variação na gama de cronogramas de titulação (Tabela 4).

De fato, o intervalo comum de dose de eficácia terapêutica de pramipexol vai de 3 semanas a 7 semanas (1,5-4,5 mg). O ropinirole atinge a sua eficácia terapêutica comum em 4-18 semanas (3-24 mg), e a pergolida e a bromocriptina atingem a sua em 3-33 semanas (0,75-4,5 mg e 7,5 a 45 mg, respectivamente).

O cronograma de titulação do piribedil parece ser mais fácil de administrar na prática diária. Certamente, são necessárias apenas 3-7 semanas para atingir sua gama de eficácia terapêutica comum (150-250 mg) em monoterapia. Mais importante ainda, no entanto, em combinação com levodopa, são necessárias apenas 1 a 3 semanas.

O agonista direito da dopamina para a prática diária
A análise racional dos três pontos-chave fornece aos médicos informações suficientes para selecionar o agonista de dopamina mais conveniente na prática diária. De fato, com base na análise de (1) a indicação flexível, (2) o perfil de segurança e, especialmente, (3) o tempo necessário para atingir a dose terapêutica comum de cada agonista de dopamina estudado nesta revisão, o piribedil parece seja um dos mais convenientes para a prática diária dos médicos, que também pode garantir uma boa conformidade do paciente (Tabela 5).

O valor terapêutico do piribedil também é destacado pelo seu primeiro ranking de prescrição na França, o primeiro país em que foi lançado há 24 anos. Em 2001, Trivastal retard 50® (piribedil) continua a ser o agonista de dopamina mais prescrito de acordo com os dias de tratamento do paciente, que é o número de dias por paciente em tratamento. [46]

É interessante ressaltar que o piribedil também está disponível em uma forma injetável (3 mg) que pode ser útil como teste terapêutico para a sensibilidade à dopamina.

Conclusão
Os agonistas de dopamina contribuem de forma importante para o tratamento de um paciente com os primeiros sintomas da doença de Parkinson e trazem a esperança de um perfil de efeitos colaterais de longo prazo mais aceitável. Além disso, os agonistas de dopamina permitem o ajuste fino de que o paciente mais avançado com necessidades mais complexas requer. As recompensas de usar agonistas de receptores de dopamina sem levodopa em pacientes com sintomas iniciais de DP, bem como combinados com levodopa em pacientes mais avançados, provavelmente reforçarão a motivação para continuar o uso desses agentes. No entanto, todos os agonistas de dopamina não são uniformemente correspondentes de acordo com seu uso suave em termos de indicação flexível em DP, perfil de efeito colateral e cronograma de titulação. De acordo com estas três características principais e a experiência prática francesa, Trivastal retard 50® (piribedil) surge como um dos agonistas de dopamina mais convenientes na prática diária para o tratamento de pacientes Parkinsonianos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedScape.

Obs.: A tradução não foi revista na íntegra, qualquer erro, favor comentar)