sábado, 25 de novembro de 2017

Virada de jogo na doença de Alzheimer?

SEPTEMBER 3, 2016 - Resultados emocionantes publicados nesta semana sobre um pequeno ensaio clínico de fase 1b de um novo tratamento para a doença de Alzheimer. Nesta publicação, devemos rever os achados do estudo e considerar o que eles podem significar para a doença de Parkinson. (…)

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum, representando 60% a 70% de todos os casos de demência. É uma condição neurodegenerativa progressiva, como a doença de Parkinson, que afeta cerca de 30 milhões de pessoas ao redor do mundo.

Dentro do cérebro, além da perda celular, a doença de Alzheimer é caracterizada pela crescente presença de duas características:

Emaranhados neurofibrilares
Placas amilóides

Os emaranhados são agregações de uma proteína chamada 'Tau' (voltaremos a Tau em uma postagem futura). Esses emaranhados residem nos neurônios inicialmente, mas à medida que a doença progride, os emaranhados podem ser encontrados no espaço entre células - que se acredita serem os últimos restos de uma célula moribunda.

As placas amilóides são conjuntos de proteínas que estão fora das células. Um componente chave da placa é beta amilóide. O beta-amilóide é um pedaço de uma proteína maior que fica na parede externa das células nervosas, onde possui certas funções. Em determinadas circunstâncias, enzimas específicas podem cortá-lo e flutuar.

Beta-amilóide é uma proteína muito "pegajosa" e acredita-se que as proteínas beta-amilóides flutuantes livres começam a aderir, aumentando gradualmente as grandes placas amilóides. E essas placas grandes foram consideradas envolvidas no processo neurodegenerativo da doença de Alzheimer. Assim, durante muito tempo os cientistas tentaram reduzir a quantidade de beta-amilóide livre no cérebro. Uma das principais maneiras de fazer isso é com anticorpos.

O que são anticorpos?

Um anticorpo é o fundamento do nosso sistema imunológico. É uma estrutura em forma de Y, que é usada para alertar o corpo quando um agente estranho ou insalubre está presente.

Dois braços fora do anticorpo em forma de Y têm o que é chamado de "locais de ligação de antigénios". Um antígeno é uma molécula que é capaz de induzir uma resposta do sistema imune (geralmente um agente estranho, mas pode ser uma célula doente / moribunda).

Atualmente, existem bilhões de anticorpos em seu corpo - cada um com conjuntos específicos de locais de ligação ao antígeno - aguardando a presença de seu antígeno. Os anticorpos estão presentes em duas formas: anticorpos secretos, livre flutuantes e anticorpos ligados à membrana. Os anticorpos secretos são produzidos por células B, que fazem parte do sistema imunológico. E é essa forma secreta de anticorpos que a ciência moderna usou para produzir novos medicamentos.

Mesmo? Como isso funciona?

Os cientistas podem produzir anticorpos no laboratório que visam proteínas específicas e, em seguida, injetar esses anticorpos no corpo de um paciente e enganar o sistema imunológico para remover essa proteína particular. Isso pode ser muito complicado, e é preciso ter certeza absoluta do design do anticorpo porque você não quer nenhum efeito "fora do alvo" - o sistema imunológico que remove uma proteína que se parece muito com a que você está direcionando.

Estes anticorpos fabricados são usados ​​em muitas áreas diferentes de medicamentos, particularmente câncer (mais de 40 preparações de anticorpos foram aprovadas pela US Food and Drug Administration para uso em humanos contra câncer). Recentemente, grandes empresas farmacêuticas (como Biogen) tentaram usar esses anticorpos fabricados contra outras condições, como a doença de Alzheimer.

O que nos leva ao estudo publicado esta semana:

Abeta

Título: O anticorpo aducanumab reduz as placas de Aβ na doença de Alzheimer.
Neste estudo, o pesquisador realizou um estudo de 12 meses, duplo-cego, controlado por placebo do anticorpo Aducanumab. Este anticorpo se liga especificamente a agregados beta-amilóides potencialmente nocivos (pequenos e grandes). No início do teste, cada participante recebeu uma análise cerebral que permitiu que os pesquisadores determinassem o nível basal do beta-amilóide nos cérebros dos indivíduos.

Em conjunto, o estudo envolveu 165 pessoas, divididas aleatoriamente em cinco grupos diferentes: 4 grupos receberam as 4 concentrações diferentes do fármaco (1, 3, 6 ou 10 mg por kg) e 1 grupo que recebeu tratamento com placebo. Destes, 125 pessoas completaram o estudo, que tinha 12 meses de duração. A cada mês, eles receberam uma injeção do tratamento respectivo (lembre-se de que estes são anticorpos fabricados, o corpo não pode fazer este anticorpo específico, portanto deve ser repetido injetado).

Após 12 meses de tratamento, os indivíduos nos grupos 3, 6 e 10 mg por kg apresentaram uma redução significativa nos níveis de proteína beta-amilóide no cérebro (de acordo com imagens de varredura cerebral), indicando que o Aducanumab - o anticorpo injetado - estava fazendo o trabalho. Os indivíduos que receberam as maiores doses de Aducanumab apresentaram as maiores reduções no beta-amilóide no cérebro. Curiosamente, essa redução no beta-amilóide no cérebro foi acompanhada por uma desaceleração do declínio clínico conforme medido por testes de demência. Os indivíduos tratados com o placebo não viram qualquer redução nos níveis cerebrais de beta amilóide nem seu declínio clínico.

Os autores consideraram este estudo uma forte justificativa para ensaios maiores de fase III. Dois deles estão em andamento, com datas de conclusão esperadas em 2020.

Então, isso é uma coisa boa, certo?

Sim, este é um resultado muito emocionante para a comunidade de Alzheimer. Mas os resultados devem ser tomados com um grão de sal. Nós discutimos o beta-amilóide em uma publicação anterior (clique aqui para essa publicação (no original)). Embora tenha sido considerado o menino mau do mundo de Alzheimer, a função de beta-amilóide continua sendo objeto de debate. Alguns pesquisadores se preocupam com a remoção médica do cérebro, especialmente se tem funções positivas como propriedades anti-microbianas (ou combater doenças).

Dado que o tratamento é dado mensalmente e, portanto, pode ser controlado, podemos dormir facilmente sabendo que o desastre não ocorrerá nos pacientes que receberam o anticorpo. E se eles continuem a demonstrar uma desaceleração / parada da doença, isso representaria um passo MASSIVO no campo neurodegenerativo. Eu acho que o que estou dizendo é que é muito cedo para dizer. No entanto, será interessante ver o que acontece, pois esses pacientes são acompanhados ao longo do tempo. E os dois ensaios clínicos de fase 3 atualmente em curso, que envolvem centenas de participantes, fornecerão uma idéia mais definitiva de como o tratamento está funcionando. Então, o que isso tem a ver com a doença de Parkinson?

Sim, vamos voltar para a nossa área de interesse: a doença de Parkinson.

Biogen é a empresa farmacêutica que faz o anticorpo de Alzheimer (Aducanumab) discutido acima. Biogen também está atualmente realizando um teste de segurança de fase 1 (em adultos saudáveis ​​normais) de um anticorpo que alveja a proteína associada à doença de Parkinson, alfa-sinucleína. Estamos aguardando ouvir os resultados desse ensaio. Várias outras empresas possuem abordagens baseadas em anticorpos para a doença de Parkinson (todas elas visando a proteína alfa-sinucleína).

Estas empresas incluem: Prothena - que completou os ensaios de segurança da fase 1 em março de 2015 (clique aqui para mais (no original))
Neuropore - que também completou os testes de segurança da fase 1 em março de 2015 (clique aqui para mais (no original))

Há algumas preocupações com essa abordagem, no entanto. Por exemplo, a alfa sinucleína é altamente expressa nos glóbulos vermelhos, e alguns pesquisadores se preocupam com o que afeta os anticorpos em sua função. Além disso, a alfa sinucleína tem sido suspeita de ter propriedades anti-virais - reduzindo a capacidade de vírus para infectar uma célula e replicar (clique aqui para ler mais sobre isso (no original)). Assim, a remoção de alfa-sinucleína pela injeção de anticorpos pode não ser necessariamente boa para o sistema de defesa do cérebro.

Ao contrário do beta-amilóide, no entanto, a maioria das atividades de alfa-sinucleína parecem ser realizadas dentro das paredes das células cerebrais, onde os anticorpos não podem tocá-lo. Assim, a esperança é que a única alfa sinucleína que está sendo afetada pelo tratamento de anticorpos seja a variedade que flua livremente ao redor do cérebro.

Os resultados do estudo de Alzheimer são um tremendo impulso para a abordagem de anticorpos para o tratamento de doenças neurodegenerativas e será muito interessante observar como isso funciona para a doença de Parkinson no futuro próximo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science of Parkinsons.

Nenhum comentário:

Postar um comentário