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| IFT_ASyn18A5ns3: Interação do composto (colorida por átomos: verde-carbono, vermelho de oxigênio, azul-de azoto) com alfa-sinucleína (fita marrom com cor por cadeias laterais de átomos). Crédito: Igor Tsigelny, UC San Diego |
Em um estudo publicado no 27 de setembro “Advance Access issue of Brain” os pesquisadores descrevem como o composto, chamado NPT100-18A, impede a ligação e acúmulo de alfa-sinucleína ou α-syn em membranas neuronais, agora considerada uma característica da doença de Parkinson e uma desordem relacionada chamada demência com corpos de Lewy.
"Nós demonstramos uma nova abordagem computacional para projetar potenciais terapias para a doença de Parkinson e doenças relacionadas", disse o co-primeiro autor do estudo Igor Tsigelny, um cientista da pesquisa com o San Diego Supercomputer Center (SDSC) na UC San Diego, bem como a UC San Diego Moores Cancer Center e do Departamento de Neurociências.
Adicionado Eliezer Masliah, do estudo investigador principal e ex-professor na UC San Diego School of Departamento de Neurociências da Medicina: "É um primeiro passo, mas acreditamos que seja um grande passo."
Doença de Parkinson, que afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, é caracterizada por uma alteração ou deterioração dos neurônios na região do cérebro conhecida como a substantia nigra. A doença geralmente ocorre em pessoas com idade superior a 60 anos, com sintomas de agitação, rigidez, dificuldade em andar, geralmente desenvolve lentidão ao longo do tempo e, por vezes, seguida mais tarde por prejuízo no comportamento e processos de pensamento.
Uma vez que a maioria dos sintomas da doença de Parkinson são desencadeados por uma falta de dopamina no cérebro, muitos medicamentos destinam-se a qualquer reposição temporaria de dopamina ou imitando a ação desta substância química do cérebro. Infelizmente, as drogas atuais têm apenas um impacto limitado sobre os déficits neurológicos a longo prazo e mortalidade.
Por esta razão, os cientistas começaram a concentrar os seus esforços sobre o papel da α-syn na doença, baseada principalmente em modelos de computador que descrevem como as formas mutantes desta proteína penetram e permeiam as membranas celulares e, em seguida se agregando em questão de nanossegundos no anel perigoso de estruturas que se abrem para príons tóxicos que, em última análise destroem os neurônios. A modelagem tem sido apoiada por microscopia eletrônica mostrando como os neurônios danificados em pacientes com Parkinson estão cheios com estas estruturas em anel.
Após essa descoberta, em 2012, pesquisadores da UC San Diego começaram uma intensa busca para identificar candidatos a medicamentos que possam bloquear o início da formação de estruturas do anel. Especificamente, os investigadores se detiveram sobre "pontos quentes" que bloqueiam a ligação de duas proteínas alfa-syn, ou dímeros.
"Nosso pensamento era que interromper a formação de dímeros incorporado à membrana neste momento numa intervenção precoce poderia reverter os efeitos do α-syn em função sináptica em um estágio antes de terem sido iniciados os processos neurodegenerativos irreversíveis", disse Masliah, agora com os Institutos Nacionais de Health (NIH).
Mas a caça se mostrou altamente complexa, devido em grande parte à natureza do Estado não estruturado da α-syn, por vezes referida como um "camaleão" que constantemente muda a sua forma, um pouco como um furtivo que está balançando e tecendo em cima de um epicentro do terremoto.
"Nosso maior obstáculo era que α-syn não tem qualquer conformação estável", disse Tsigelny. "Simulações então longas eram necessárias para definir um conjunto enorme de conformações possíveis para encontrar aglomerados de possíveis compostos que iriam trabalhar."
Utilizando vários supercomputadores - incluindo Trestles, Gordon, e o Triton Shared Computing Cluster, todas com sede em SDSC; e Blue Gene, com o Laboratório Nacional Argonne - que realizaram simulações dinâmicas moleculares em estruturas de silício que deslocaria α-syn de membranas celulares.
Com base nessas simulações, outros membros da equipe de investigação, incluindo Wolfgang Wrasidlo, diretor executivo da química medicinal na neuroporo Therapeutics em San Diego, sintetizaram uma biblioteca de 34 compostos potenciais que tiveram como alvo o "hot spot", onde pares de proteínas alfa-syn se vinculavam, fundiam, e se agregavam na membrana celular, um passo inicial na formação de anéis tóxicos e morte final de um neurônio. Destes candidatos a droga, os pesquisadores identificaram um composto - NPT100-18A - como o mais promissor.
"Essencialmente, isso imita compostos de aminoácidos da proteína no lugar onde duas a-synucleins entram em contato, evitando, assim, a ligação da segunda proteína", disse Wrasidlo, anteriormente com UC San Diego Moores Cancer Center, e primeiro autor do estudo.
Subsequente na microscopia eletrônica de imagem por pesquisadores da Universidade de Viena demonstraram que o novo composto reduziu a formação de clusters da a-syn nas membranas celulares. Novos estudos com "transgênicos" modelos de ratos propensos à doença de Parkinson, tanto na UC San Diego e UCLA, concluiram que o composto melhorou déficits comportamentais e neurodegeneração. Dentro de uma hora depois de ter sido administrado, estudos de imagem nesses camundongos mostraram ainda que o composto reduziu a acumulação de α-syn nas sinapses corticais.
"Visando especificamente a estrutura α-sinucleína, que é estabilizada nas membranas celulares também permite um desenho mais específico da droga molecularmente alvo", acrescentou Masliah.
Embora altamente encorajadores, os pesquisadores advertem que o composto precisa ser refinado antes de ensaios clínicos possam serem lançados no futuro.
Também contribuíram para o estudo, intitulado "Um Composto De Novo Segmentação alfa-sinucleína Melhora déficits em modelos de doença de Parkinson," Edward Rockenstein, Simona Eleuteri, Valentina Kouznetsova, Brian Spencer, Paula Desplats, Tania Gonzalez-Ruelas, Margaritha Trejo, e Cassia Overk, todos da UC San Diego; Garima Dutta, Chunni Zhu, e Marie-Francoise, todos da UCLA; Thomas Schwartz, Karin Ledolter e Robert Konrat, todos da Universidade de Viena; Diana Price, Douglas Bonhaus, Amy Paulino e Dieter Meier, tudo a partir de neuroporo, com sede em San Diego; Stefan Winter e Herbert Moessler, de nunca Neuropharma, com base na Áustria; e Idade Skjevik, da Universidade de Bergen, na Noruega.
Fundos para a investigação vieram do AG18440 concessão NIH, O J. Fox Foundation Michael para Pesquisa de Parkinson e neuroporo Therapies. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: SDSC.
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