Novas idéias sobre os processos que causam a doença de Parkinson

Modelo celular de formação do corpo de Lewy. Crédito: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne

FEBRUARY 20, 2020 - Em um avanço para a doença de Parkinson, os cientistas da EPFL reconstruíram o processo pelo qual os corpos de Lewy se formam no cérebro dos pacientes. O estudo oferece novas idéias sobre como a doença de Parkinson começa e evolui e abre um conjunto de possíveis novos alvos de tratamento.

Os cérebros dos pacientes com doença de Parkinson contêm estruturas distintas e características chamadas "corpos de Lewy", depois de Friedrich Heinrich Lewy, que relatou sua descoberta em 1912. Mais de cem anos depois, ainda restam dúvidas sobre os corpos de Lewy; especificamente, como eles se desenvolvem primeiro nos neurônios e do que exatamente são feitos e como contribuem para o início ou a progressão da doença.

O que sabemos sobre os corpos de Lewy é que eles são a marca registrada da doença de Parkinson, bem como de distúrbios relacionados, chamados sinucleinopatias. Um de seus componentes principais é a alfa-sinucleína, uma proteína que forma longas fibrilas, que se enrolam e irradiam a partir do "núcleo" do corpo de Lewy.

Assim, os corpos alfa-sinucleína e Lewy emergiram como alvos principais para o desenvolvimento de terapias e diagnósticos para Parkinson e doenças relacionadas.

Hoje, a ausência de modelos experimentais que reproduzam todos os estágios da formação e maturação do corpo de Lewy limita nossa compreensão dos diferentes processos envolvidos na patogênese da doença de Parkinson. Os estudos com corpos Lewy humanos oferecem apenas instantâneos, pois eles se baseiam no tecido post-mortem de diferentes pacientes, que morreram em vários estágios da doença, e, portanto, não oferecem informações sobre como as fibrilas alfa-sinucleína se formam e seu papel no corpo Lewy.

Em um novo artigo publicado no PNAS, pesquisadores do Brain Mind Institute da EPFL realizaram o primeiro estudo para acompanhar o desenvolvimento dos corpos de Lewy da alfa-sinucleína do começo ao fim. O extenso estudo, liderado pelo grupo de Hilal Lashuel na EPFL, fornece novas idéias sobre a composição e os mecanismos da formação do corpo de Lewy e mostra que o processo de formação do corpo de Lewy, em oposição à simples fibrilização, é um dos principais fatores para a neurodegeneração.

Crédito: Ecole Polytechnique Federale de Lausanne

Os pesquisadores começaram induzindo a alfa-sinucleína a formar fibrilas em neurônios primários cultivados. Para fazer isso, eles primeiro deram às células uma pequena quantidade de fibrilas alfa-sinucleína como "sementes", que depois começaram a crescer através do recrutamento da alfa-sinucleína endógena. "Essa abordagem se mostrou incrivelmente útil na modelagem da formação de agregados alfa-sinucleína ligados a doenças como a de Parkinson", diz Hilal Lashuel.

Com a semeadura completa, os pesquisadores se estabeleceram para monitorar as células além do ponto de corte habitual de duas semanas, que parece muito cedo para observar o clássico corpo de Lewy, como visto no cérebro de pacientes com doença de Parkinson. Em colaboração com cientistas das instalações centrais da EPFL, eles dissecaram o processo de formação do corpo de Lewy e mostraram que apenas alguns dias extras seriam suficientes para ver as fibrilas alfa-sinucleína evoluirem para aglomerados e, finalmente, para estruturas semelhantes aos corpos de Lewy.

"Tempo, ser paciente e usar uma abordagem analítica de canivete suíço é tudo o que foi necessário", diz Lashuel. Anne-Laure Mahul-Mellier, cientista sênior que liderou o estudo, continuou: "Isso nos levou a focar na investigação dos requisitos para a transição das fibrilas filamentosas para os corpos de Lewy".

E eles estavam certos: com quase três semanas, as estruturas começaram a aparecer, de todos os modos semelhantes aos corpos de Lewy. Então a pergunta agora era: eles eram realmente corpos de Lewy?

Em seguida, os pesquisadores usaram proteômica para analisar suas estruturas cultivadas em laboratório e procurar por "assinaturas biomoleculares" encontradas em corpos reais de Lewy a partir de tecidos do cérebro humano. A análise revelou que as estruturas cultivadas em laboratório compartilhavam entre 15% -20% de seu conteúdo de proteínas com os corpos "naturais" de Lewy. Dado que os corpos de Lewy in vitro crescem mais lentamente do que os de um cérebro vivo, essa porcentagem é realmente encorajadora.

Finalmente, os pesquisadores procuraram determinar qual passo ao longo do caminho dos corpos de Lewy poderia ser o principal fator de neurodegeneração observado na doença de Parkinson. Para isso, eles usaram microscopia correlativa de elétrons de luz, que é usada para visualizar os processos de formação de fibrilas alfa-sinucleína e a transição dos corpos fibrilos para Lewy em diferentes escalas de comprimento. A imagem revelou uma cascata de processos que desencadeiam o seqüestro das principais organelas celulares dentro da estrutura do corpo de Lewy, o que leva a graves defeitos de mitocôndrias e outras disfunções neuronais, causando a morte dos neurônios. "Nossas descobertas mostram que o acúmulo de fibrilas nos neurônios não é suficiente para causar neurodegeneração e que a maior parte dos danos é causada durante a transição das fibrilas para os corpos de Lewy". diz o Dr. Mahul-Mellier

"Nossos resultados geralmente concordam com as descobertas recentes relatadas em corpos de Lewy dos cérebros da doença de Parkinson", diz Lashuel. "Mas, embora estudos anteriores apenas ofereçam instantâneos da evolução das fibrilas, nosso modelo pode reconstruir todo o processo de formação do corpo de Lewy, tornando-o uma plataforma poderosa para elucidar a relação entre fibrilização e neurodegeneração em Parkinson e outras doenças e para rastrear novas doenças potencialmente terapias modificadoras". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedicalXpress.