Sabemos que a alfa-sinucleína desempenha um papel importante na doença de Parkinson, mas os pesquisadores ainda não sabem como ela causa a morte das células nervosas no cérebro e na medula espinhal. Vamos dar uma olhada nas pesquisas mais recentes sobre a proteína problemática.
Aug 12 -
Visão geral rápida se você estiver com pressa
A forma de diferentes proteínas permite-lhes realizar diferentes trabalhos na célula.
Proteínas com a forma errada podem causar problemas.
Em Parkinson, uma proteína chamada alfa-sinucleína misfold (N.T.: mal dobrada), torna-se tóxica
Esta proteína tóxica pode viajar de célula para célula e acredita-se que seja responsável pela disseminação do Parkinson através do cérebro.
Entender como se espalha está ajudando os pesquisadores a descobrir maneiras de parar o Parkinson em suas trilhas.
Os blocos de construção da vida
Antes que possamos descobrir como as proteínas estão envolvidas na disseminação do Parkinson, primeiro precisamos entender o que são as proteínas e por que elas têm formas diferentes.
As proteínas são os blocos de construção da célula e são responsáveis pelo crescimento, desenvolvimento e tarefas diárias que mantêm nossas células saudáveis. Para fazer seu trabalho corretamente dentro das células, as proteínas devem primeiro dobrar-se na forma correta. Muito parecido com o modo como uma caixa de papelão deve ser dobrada para poder conter seu conteúdo ou um avião de papel tem que ter a forma correta para voar.
Por exemplo, o colágeno, uma proteína fibrosa que fornece suporte estrutural às células, é longo e fino, com diferentes cadeias de proteínas envolvendo-se umas às outras como as fibras de uma corda. O resultado é uma proteína flexível que pode resistir a ser puxada - perfeita para seu papel no tecido conjuntivo. Em comparação, as enzimas (proteínas que acumulam ou decompõem outras moléculas na célula) tendem a ser bastante arredondadas (globulares) em forma. Isso permite que os bolsos se formem com uma forma específica garantindo que a enzima interaja apenas com as moléculas a que se destina, da mesma forma que a chave certa pode se encaixar em uma fechadura.
Formas de proteína diferentes
Para manter sua forma específica, as proteínas são dobradas de certa forma, unidas por diferentes ligações químicas. Interrompa essas ligações e você altera a forma da proteína. Em alguns casos, isso pode ser benéfico, como a maneira como um permanente pode ser usado para deixar o cabelo mais curvado.
Mas na maioria dos casos, mudar a forma da proteína é catastrófico e significa que a proteína não funciona mais e precisa ser reciclada.
Quando as proteínas se tornam um problema
O enrolamento incorreto de proteínas é comum em condições neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, Parkinson e Huntington. Além de sobrecarregar os sistemas de reciclagem da célula, as proteínas mal dobradas também podem começar a formar grumos de proteína. Esses aglomerados, também conhecidos como agregados, podem se tornar rapidamente tóxicos para as células, tornando mais difícil e mais difícil para elas funcionarem adequadamente e, eventualmente, causando a morte celular.
Em Parkinson, o principal culpado parece ser a alfa-sinucleína, uma proteína que atraiu a atenção pela primeira vez em 1997. Neste momento, os pesquisadores estavam estudando uma família na Itália, onde muitos membros foram diagnosticados com Parkinson. Eles descobriram que muitos membros da família haviam herdado mudanças extremamente raras em um gene chamado SNCA, que codifica a proteína alfa-sinucleína. No mesmo ano, outro estudo mostrou que a alfa-sinucleína era um componente importante dos corpos de Lewy, aglomerados de proteína que são encontrados dentro do cérebro de pessoas com Parkinson.
A alfa-sinucleína estava agora bem e verdadeiramente implicada na causa e disseminação do Parkinson.
Por que a alfa-sinucleína é um problema?
Então, o que sabemos sobre essa proteína problemática? Bem, apesar de décadas de pesquisa, ainda não está claro o que a alfa-sinucleína normalmente faz na célula. Acredita-se que a proteína possa ajudar as células cerebrais a enviar mensagens para outras células cerebrais, mas pode estar envolvida em várias outras atividades também.
Tornando-se tóxica
Ninguém sabe ao certo o que faz com que a alfa-sinucleína comece a se aglomerar nas células cerebrais do Parkinson, embora pesquisas recentes sugiram que ela possa ser erroneamente cortada no Parkinson, fazendo com que ela comece a se amontoar.
O que sabemos com certeza é que o problema começa quando a alfa-sinucleína muda de sua forma usual de hélice para uma forma de folha, tornando-a mais "pegajosa" e mais propensa a se aglomerar.
Um pequeno número dessas proteínas danificadas se juntam para formar um pequeno feixe tóxico chamado oligômero. Esses oligômeros da alfa-sinucleína se agregam ainda mais, formando fibras de alfa-sinucleína danificada atadas juntas.
As fibras com nós da alfa-sinucleína então se combinam para formar aglomerados densos de alfa-sinucleína - os corpos de Lewy que caracterizam o Parkinson.
De uma única proteína a um corpo de Lewy
Uma presença disruptiva
Há muito debate entre a comunidade científica sobre o que torna a alfa-sinucleína tóxica para as células do cérebro.
Por muitos anos, assumiu-se que os corpos de Lewy eram tóxicos, impedindo o funcionamento correto da célula e, eventualmente, fazendo com que ela morresse. Mas pesquisas recentes sugerem que os corpos de Lewy podem ser realmente protetores para as células nervosas e são os oligômeros menores que são tóxicos. Na verdade, os corpos de Lewy podem ser os mocinhos, formando-se para sequestrar os oligômeros do resto da célula.
Esta ideia foi apoiada por um estudo em 2012, em que os investigadores examinaram secções post-mortem de cérebros de pessoas com Parkinson. Eles descobriram que muitas das células cerebrais disfuncionais ou moribundas não continham corpos de Lewy. Outro estudo mostrou que os corpos de Lewy estão presentes nos cérebros de cerca de 10% das pessoas com mais de 60 anos que não têm Parkinson.
Corpos de Lewy: a história até agora
Neste blog, linkado à fonte original do artigo, olhamos para algumas das descobertas que nos ajudaram a entender os aglomerados de proteínas que se formam…
E estudos em células mostraram que oligômeros de alfa-sinucleína são tóxicos - criando problemas em todos os aspectos da célula, incluindo sinalização, reciclagem e produção de energia. Então, como esta proteína acaba causando uma condição neurodegenerativa?
A disseminação do Parkinson
O Parkinson é diferente para todos. Mas para a maioria, mais sintomas aparecem ao longo do tempo.
Isso sugere que o Parkinson se espalha à medida que progride, afetando diferentes partes do cérebro responsáveis por vários sintomas motores e não motores associados à condição.
Essa idéia foi trazida à tona em 2003 pelo anatomista alemão Heiko Braak, que publicou um artigo detalhando a propagação proposta de Parkinson em todo o cérebro. Braak e sua equipe elaboraram a disseminação prevista do Parkinson seguindo o padrão dos corpos de Lewy no cérebro, começando no tronco cerebral inferior e percorrendo o cérebro até o córtex.
A disseminação da alfa-sinucleína
Então a questão é: como o Parkinson se espalha pelo cérebro? A suspeita caiu na própria alfa-sinucleína.
Na década de 1980, algumas pessoas com Parkinson tiveram células nervosas transplantadas em seus cérebros como um possível tratamento. Anos depois, seus cérebros foram examinados após a morte. Descobriu-se que as células nervosas transplantadas continham corpos de Lewy, sugerindo que a alfa-sinucleína pode se mover entre as células, espalhando-se pelo cérebro. Isso levou à idéia surpreendente de que a alfa-sinucleína pode agir como uma proteína priônica.
Uma proteína semelhante a um príon
Um príon é uma proteína que tem a capacidade de se espalhar, fazendo com que outras proteínas do cérebro se dobrassem mal. Os príons são responsáveis por várias doenças cerebrais, das quais a mais famosa é a doença da vaca louca. E recentemente, pesquisadores descobriram que condições neurodegenerativas, como a atrofia de Alzheimer, Parkinson e Sistema Múltiplo, também podem ter um componente semelhante a um príon.
No estudo de Parkinson, estudos em células mostraram que a alfa-sinucleína desdobrada pode estimular o desenvolvimento de outras moléculas de alfa-sinucleína. E em camundongos, injetar alfa-sinucleína malformada no cérebro fez com que os corpos de Lewy se formassem e as células nervosas produtoras de dopamina morressem. Dentro de 6 meses da injeção, movimento, força e equilíbrio foram afetados.
Crucialmente, as células nervosas conectadas àquelas próximas ao local da injeção também desenvolveram corpos de Lewy - sugerindo que a alfa-sinucleína estava se movendo de célula para célula.
Mas para a alfa-sinucleína ser responsável pela progressão do Parkinson, ele precisa ser capaz de viajar de uma célula afetada para uma célula vizinha, infectando progressivamente o cérebro.
E com os pesquisadores descobrindo que os aglomerados originais de alfa-sinucleína podem se originar no intestino ou no bulbo olfatório, a pequena estrutura em nossas cabeças responsável por nosso olfato, entender como exatamente essa proteína se espalha entre duas células pode esclarecer maneiras de pare de chegar ao cérebro.
Deixando o celular
A pesquisa mostrou que pode haver duas maneiras muito diferentes para as formas tóxicas de alfa-sinucleína saírem da célula - seja por invasão, seja por fugir pela porta da frente.
Um estudo inovador em 2017 descobriu que os oligômeros da alfa-sinucleína foram capazes de se inserir e perfurar as membranas das células. A membrana celular é como um balão e desempenha um papel vital em manter o conteúdo da célula unido e protegido. Os pesquisadores descobriram que, quando a membrana foi perfurada pela alfa-sinucleína, teve conseqüências terríveis - fazendo com que o conteúdo das células vazasse, levando à morte celular.
Proteína desonesta pode "perfurar" as células do cérebro em Parkinson
Uma nova pesquisa publicada hoje pode finalmente resolver o mistério da alfa-sinucleína em Parkinson - uma proteína que já fomos …
A morte da célula não é a única maneira pela qual a alfa-sinucleína pode escapar. A pesquisa mostrou que as células do cérebro afetadas na "sinusite" de Parkinson "vazam". Isso parece acontecer quando o centro de descarte de resíduos da célula não está funcionando corretamente, levando a um acúmulo de aglomerados anormais de alfa-sinucleína que eventualmente escapam da célula. Estruturas chamadas "exossomas" podem ser os veículos que permitem que a alfa-sinucleína escape da célula. Exossomos são como pequenas cápsulas que são liberadas pelas células. Seu papel usual é ajudar as células a se comunicarem com seus vizinhos, transportando várias moléculas de uma célula para outra. Pesquisas recentes mostraram que a alfa-sinucleína interage com outra proteína chamada hsc70, que a ajuda a "se esconder" dentro de exossomos, permitindo efetivamente que a alfa-sinucleína saia da célula através de uma caixa de correio na porta da frente.
Entrando na célula vizinha
Uma vez fora de uma célula, a alfa-sinucleína tóxica agora tem o trabalho de entrar nas células vizinhas. Pesquisadores identificaram diferentes maneiras de fazer isso.
A proteína desonesta pode ser tomada pela célula em um processo chamado "endocitose", onde se funde com a membrana celular e entra na célula. Moléculas que entram desta forma são normalmente enviadas para a “estação de triagem”, onde a célula decide o que fazer com elas. Mas os pesquisadores acham que a alfa-sinucleína é capaz de romper com esse caminho e causar estragos no resto da célula.
Novas pesquisas também sugerem que a alfa-sinucleína pode pegar carona com proteínas usadas para criar canais nas membranas celulares. Células nervosas próximas umas das outras podem criar pequenos túneis, conhecidos como junções comunicantes, que permitem a comunicação entre eles. Foi originalmente sugerido que talvez a alfa-sinucleína pudesse se espalhar entre as células usando esses canais, mas os aglomerados tóxicos seriam muito grandes. Em vez disso, pesquisadores na Suécia analisaram as proteínas que compõem esses canais, chamadas conexinas. Eles descobriram que os agregados da alfa-sinucleína poderiam se ligar a uma conexina específica e engatar uma elevação na célula.
Finalmente, em uma reviravolta inesperada do destino, os pesquisadores também descobriram uma ligação direta entre a proteína alfa-sinucleína e outras proteínas priônicas. Estudos em camundongos descobriram que a proteína priônica poderia ajudar a alfa-sinucleína desdobrada a entrar nas células, ajudando-a a se espalhar pelo cérebro. Estranhamente, os aglomerados de alfa-sinucleína parecem bloquear a disseminação da proteína priônica. Mais pesquisas são necessárias para entender completamente a relação entre essas duas proteínas problemáticas.
Parando a propagação para parar o Parkinson.
Dadas todas essas evidências, talvez não surpreenda que os pesquisadores tenham se concentrado em como impedir a disseminação da alfa-sinucleína desdobrada. E o progresso já foi feito transformando a compreensão em tratamentos potenciais - de fato, várias terapias baseadas em anti-alfa-sinucleína já entraram em testes clínicos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medium.
E toda esta teoria está sendo posta em cheque ante à mais nova teoria, de que uma das funções da alfa-sinucleína seja o reparo do DNA, exceto aquela desdobrada ou mal dobrada.
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