Entrevista com o especialista em neurodegeneração Prof. Patrik Brundin

Esta entrevista já foi publicada em 11/01/2019.............

January 16, 2018 - O Prof. Patrik Brundin lidera o Centro de Ciência Neurodegenerativa no Van Andel Research Institute, onde sua equipe de pesquisa está focada em modelos experimentais e novas terapias na doença de Parkinson. Dr. Brundin é um dos cientistas mais citados em doenças neurodegenerativas, com foco no Parkinson, e recebeu inúmeros prêmios por seu trabalho. Ele é o co-redator-chefe do Journal of Parkinson's Disease e é consultor de várias empresas farmacêuticas e de biotecnologia. A pesquisa no laboratório de Patrik Brundin enfoca os mecanismos patogênicos e o tratamento farmacológico em modelos celulares e animais da doença de Parkinson. A missão do grupo é entender as doenças neurodegenerativas e desenvolver novas terapias que beneficiem os pacientes e seus cuidadores.

Uma ampla gama de fatores tem sido associada à neurodegeneração: metais pesados, poluição do ar e da água, disbiose do intestino, infecção crônica, falta de certos micronutrientes, etc. Acredita-se que eles conduzam a alguns dos fatores mais amplamente estudados: neuroinflamação, proteínas mal dobradas, estresse oxidativo, disfunção celular, etc. Se dependesse de você, quanta atenção deveríamos dar ao estudo de cada grupo?

O campo de Parkinson recentemente se concentrou em uma série de genes únicos como causas da doença, em grande parte por causa de alguns avanços incríveis na genética que nos permitiram identificá-los como causas de formas hereditárias raras da doença. Mas os 90 a 95% restantes dos casos têm uma mistura entre predisposição genética e causas ambientais, o que os torna muito mais difíceis de estudar. Nos últimos 20 anos, desde a descoberta da primeira mutação no gene da alfa-sinucleína, os avanços da genética nos deram uma riqueza de informações importantes, mas, por essa razão, provavelmente negligenciamos algumas influências ambientais empolgantes e estimulantes. Isso inclui coisas como dieta, que altera o risco de DP ou tabagismo, que anteriormente era ativamente estudado como um agente “protetor”. Há toda uma série de outras influências ambientais que eu gostaria que estudássemos mais. O problema é que é improvável que haja apenas um agente ambiental em jogo em cada paciente, e você deve sobrepor os dados genéticos sobre os diferentes fatores ambientais aos quais cada paciente está exposto. Outro problema é que esses modificadores ambientais do risco de Parkinson podem estar presentes 10, 20 ou até 30 anos antes do diagnóstico, o que torna tremendamente difícil estudar adequadamente.

Um dos meus favoritos atuais é qualquer coisa que afete o microbioma intestinal. Sabemos que beber café e fumar têm efeitos muito significativos no microbioma intestinal e pode ser por isso que eles protegem contra a doença de Parkinson. Há também evidências emergentes de que a alfa-sinucleína está envolvida como parte da resposta normal a certas infecções. Além disso, a epidemiologia das pessoas que tiveram o corte do nervo vago (como tratamento para úlcera péptica) sugere que a cirurgia reduz os riscos de DP, o que pode significar que o nervo é uma rodovia que transporta a alfa-sinucleína agregada do intestino para o cérebro.

Eu tenho uma nova ideia de como ver o processo da doença no Parkinson. Ainda não desenvolvi totalmente a ideia, mas acho que o processo pode ser dividido em três aspectos. Primeiro, eu acho que existem “gatilhos” distintos, então provavelmente existem “facilitadores” que ajudam os gatilhos a causar a doença, e então, uma vez iniciado o processo da doença, há “promotores” subjacentes à sua progressão. O gatilho é a parte simples, pode ser um vírus ou uma toxina ambiental que desencadeia, por exemplo, defeitos mitocondriais ou dobramento incorreto da alfa-sinucleína. O facilitador pode ser uma das muitas coisas essenciais para que o gatilho funcione. Por exemplo, pode ser algo que permita que o vírus tenha acesso à parede intestinal ou ao sistema olfativo, ou seja, pode-se imaginar que exija uma composição genética específica no paciente ou exposição a uma toxina ambiental que destrua as barreiras protetoras no intestino e nariz. Os promotores entram em cena assim que a doença já está em andamento e piora a doença. Estas são coisas como neuroinflamação ou fatores que aumentam a transferência de células de pequenos agregados de alfa-sinucleína para célula. Então, se vamos desenvolver uma terapia para essa doença, precisamos olhar para os gatilhos, facilitadores e promotores e reconhecer que eles podem ser processos distintos, cada um requerendo estratégias terapêuticas específicas.

Você concorda que parece haver uma obsessão doentia por parte dos órgãos de financiamento por uma necessidade de que tudo seja dado translacional, ao que parece, não entendemos bem o processo de doença subjacente?

Nem todos os órgãos de financiamento são obcecados pela pesquisa translacional - alguns são - mas nem todos. Além disso, é preciso lembrar que há momentos em que o trabalho translacional leva a insights mecanicistas incríveis. Nós começamos a fazer transplantes neurais na Suécia há 30 anos, o que foi um trabalho translacional muito direto. Para nossa surpresa, 15 a 20 anos após os transplantes e depois que os pacientes faleceram, abrimos a cabeça e encontramos corpos de Lewy nos transplantes, o que abriu um novo caminho na pesquisa fundamental básica, que é a noção de que uma proteína mal dobrada poderia pular de célula para célula.

Outro exemplo é o recente estudo Exenatide, que sugere que esta droga anti-diabética reaproveitada pode retardar a progressão da doença de Parkinson. Nós realmente não sabemos como isso funciona - sabemos que ele se liga ao receptor GLP1, mas a conexão com DP não é clara. No entanto, isso estimulará uma enorme quantidade de ciência básica que provavelmente nos ajudará a entender os mecanismos subjacentes da doença.

Veja também todos os estudos genéticos, que por definição são “clínicos”. Sem todos os estudos genéticos clínicos dos últimos 20 anos, não teríamos muita compreensão dos mecanismos básicos de doenças que temos hoje. Então, muitas vezes, o trabalho translacional leva a melhores insights sobre os mecanismos da doença.

Você pode falar sobre a nova iniciativa ASAP da qual você faz parte? O que você espera que venha disso?

Alinhando a Ciência Através da doença de Parkinson (Parkinsonsroadmap.org), que foi iniciada pela Fundação Família Sergey Brin, focará em algumas ciências básicas que podem, no futuro, levar a descobertas translacionais. Sergey Brin é co-fundador do Google e herdou uma cópia mutante do gene LRRK2, que aumenta drasticamente o risco de desenvolver DP. Com essa iniciativa, estamos procurando novas maneiras de acelerar a pesquisa de DP, melhorando nossa compreensão básica do Parkinson. A iniciativa está organizando workshops de brainstorming para identificar prioridades de pesquisa. Esperamos ver as coisas um pouco mais fora da caixa, e podemos acabar destacando coisas como o papel das infecções virais ou o sono precário, e qual o papel que elas podem desempenhar no desencadeamento ou na facilitação do processo da doença. Também podemos nos concentrar no envelhecimento porque, por exemplo, não sabemos realmente quais são os efeitos da senescência celular no contexto da neurodegeneração.

Em uma de nossas reuniões, Sergey Brin enviou uma citação para nós que dizia: “se eu tivesse que escrever um cheque de um bilhão de dólares, sabendo que isso levaria a uma cura para a doença de Parkinson, seria o cheque mais fácil que eu já fiz. Estamos muito entusiasmados com o fato de que esse tipo de filantropia privada está surgindo porque a indústria farmacêutica parece estar agora dando um passo para trás em relação às doenças neurodegenerativas, que eu acho que são muito curtas. Ouvi dizer que cerca de US $ 23 bilhões foram gastos em medicamentos para a doença de Parkinson que falharam. Certamente, há uma falha fundamental na maneira como a indústria está trabalhando atualmente. Talvez eles apliquem muitas vezes um modelo de “uma doença e um alvo”, enquanto Parkinson é uma série de doenças que nós damos um nome, mas onde uma variedade de mecanismos provavelmente desempenham papéis importantes em pessoas diferentes. Se você pensar nisso em termos de “gatilhos”, “facilitadores” e “promotores”, a esperança de deter a doença, abordando apenas um alvo, pode ser ingênua.

Você também faz parte de um novo projeto financiado pela DARPA para estudar a exposição ambiental, observando a ligação entre partículas transportadas pelo ar e DP de início tardio. Que outros aspectos da exposição ambiental você gostaria que pudéssemos estudar mais profundamente?

O papel das infecções como gatilhos deve ser muito mais estudado. Eu também adoraria que alguém estudasse o que realmente está acontecendo com o café e o fumo; ambos diminuem o risco de DP, mas não sabemos como. E como acabamos por ficar sem fatores genéticos para estudar, precisamos começar a estudar as interações entre genes e meio ambiente. Isso adiciona uma tremenda camada de complexidade à forma como projetamos nossos estudos, mas será extremamente importante.

Parece haver uma crescente frustração na comunidade médica e de pesquisa sobre o modelo "publicar ou perecer" que impulsiona as carreiras dos pesquisadores, bem como a falta de publicação de código aberto. Como um dos editores do Journal of Parkinson's Disease, qual é o tamanho de um problema que você acha que são e você pode falar sobre as dificuldades envolvidas na reforma deste modelo?

Isso foi reconhecido como um problema por 15 a 20 anos. Em algum momento de nossa cultura científica, ficamos obcecados em publicar em periódicos de alto impacto. Todos começaram a olhar para o fator de impacto de cada revista, que é uma medida de quantas vezes um artigo médio da revista é citado. O fator de impacto desempenha um papel importante quando as pessoas estão procurando emprego ou promoções, de modo que todos tentam publicar suas pesquisas nos periódicos de alto impacto, onde apenas 5 a 10% de todas as coisas enviadas a eles são publicadas. Atrasa a publicação e pode promover uma cultura de visualização seletiva de dados, quando dados relevantes são ignorados pelos autores, porque tornam menos provável a publicação do artigo. Essa é uma doença terrível na cultura da pesquisa biomédica e não sei bem qual é a cura. Pode ser necessário que todos nós comecemos a usar o bioRxiv (agora patrocinado pela Iniciativa Chan Zuckerberg) para tentar tornar os dados abertamente acessíveis a um público mais amplo antes que ele tenha sido submetido à revisão por pares.

O alto custo de publicar pesquisas também é uma grande preocupação. Os periódicos precisam ser pagos porque as pessoas que trabalham para eles precisam de salários, mas o enorme lucro obtido por algumas das grandes editoras científicas é absurdo. Eles publicam trabalhos que são enviados por cientistas que não trabalham lá, são checados pela qualidade de outros cientistas que não trabalham lá, e então esses mesmos cientistas precisam pagar para ter acesso a esse trabalho. Essa é uma cultura maluca. Numa utopia, a publicação científica deveria ser financiada centralmente, mas ainda teríamos o problema de avaliar a qualidade do trabalho. Há tanta pesquisa publicada hoje em dia, que ninguém pode ler tudo, então nos reunimos em revistas de alto impacto para ler o que pode ser o trabalho mais empolgante.

Quais você acha que são os melhores argumentos, a favor e contra, a disseminação da alfa-sinucleína de célula para célula sendo o alvo principal na DP?

Eu gostaria de mudar essa questão de "o principal alvo" para "um dos principais alvos". A alfa-sinucleína é importante na progressão da doença, uma vez que seu desdobramento e agregação foram desencadeados. Eu acho que o processo é facilitado e promovido por deficiências mitocondriais e inflamação. Nos últimos nove anos aproximadamente, tem havido um corpo de literatura mostrando claramente que a sinucleína pode se mover de uma célula para outra e induzir o enrolamento incorreto nas células vizinhas, de um modo príon. Além disso, podemos pegar agregados de pacientes, colocá-los em animais e o animal desenvolve uma patologia parecida a um Parkinson. Além disso, agora entendemos que nem todos os agregados de alfa-sinucleína são idênticos. Cada tipo de alfa-sinucleína fibrila parece gerar um tipo específico de patologia quando se move de uma célula para outra e a patologia do corpo de Lewy se espalha entre as regiões cerebrais interconectadas.

Quanto ao que fala contra isso, em primeiro lugar, não temos evidências de que a doença de Parkinson seja um distúrbio comunicável fora de um ambiente de laboratório artificial. Também temos dificuldade em explicar por que ele prefere se espalhar ao longo de certos caminhos no cérebro mais do que outros. Finalmente, nem todos os pacientes apresentam o mesmo padrão de patologia no cérebro, e a taxa de progressão difere significativamente. Assim, alguns pacientes vivem por décadas e se dão relativamente bem, enquanto outros se deterioram rapidamente. Temos que presumir que os agregados de alfa-sinucleína se espalham entre as células em todos os pacientes, mas não podemos explicar adequadamente por que as taxas são tão diferentes entre os pacientes.

(Você deve adicionar isso à sua transcrição. Deixe-me aproveitar a oportunidade para agradecer-lhe por ser um excelente comunicador e blogueiro. Quando vi pela primeira vez o seu trabalho, pensei, quem é este? Isso é tão perspicaz e bem informado. impressionado.) ☺Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Tmrwedition.