Como seu intestino pode modificar sua mente

Os micróbios que vivem em seu corpo podem estar influenciando seu comportamento. Os pesquisadores querem saber o que estão dizendo ao seu cérebro e como.

APRIL 8, 2019 | Toda vez que você toca um corrimão encardido na estação de metrô ou anda descalço pela areia de uma praia, pode ficar tentado a pensar que a pele que usamos para tocar e sentir é a maior interface com o ambiente. Mas você está errado; nossas entranhas são muito maiores.

Enrolados dentro de nós, nossos intestinos têm uma superfície de cerca de 32 m2, ou 344 pés2. Dito de outra forma, os intestinos de um adulto médio ocupam a mesma área de um pequeno estúdio em Nova York. Mas, em vez de abrigar um Manhattanita estressado, o intestino de um humano hospeda trilhões de micróbios. Nossas paredes intestinais absorvem e interagem com todas as moléculas que ingerimos, assim como os químicos microscópicos que vivem dentro de nós. Eles absorvem os nutrientes e bombeiam uma série de novos produtos químicos.

Essa comunidade de bugs é diversa e relativamente estável - um ecossistema de bactérias, vírus e fungos. Em troca de matérias-primas e abrigo, os microrganismos, coletivamente conhecidos como microbioma, alimentam e protegem seus hospedeiros.

Mas a influência da nossa comunidade microbiana não pára por aí. Estudos mostraram que nosso microbioma pode ter um papel na saúde mental e em condições neurológicas, como autismo, epilepsia e depressão, interagindo com nosso sistema nervoso e até liberando moléculas que talvez possam chegar ao cérebro. Mais pesquisas e ensaios são necessários para entender como o intestino e o cérebro estão ligados, mas os pesquisadores sugerem que suas descobertas podem um dia levar a tratamentos para distúrbios neuropsiquiátricos.

Caminhos possíveis

Os mecanismos que conectam o intestino e o cérebro ainda não estão claros, mas aqui estão algumas das idéias mais populares.

1. Micróbios interagem com células do sistema imunológico no intestino, levando as células a produzir citocinas que circulam do sangue para o cérebro.

2. Micróbios interagem com células intestinais chamadas células enteroendócrinas que produzem moléculas neuroativas e peptídeos. Essas moléculas interagem com o nervo vago, que envia sinais ao cérebro.

3. Micróbios no intestino produzem neurotransmissores e metabólitos como o butirato. Estes circulam para o cérebro, onde alguns deles são pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, e outros alteram a atividade celular na própria barreira.

4. Em 2018, pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham relataram em uma reunião que haviam encontrado bactérias intestinais no tecido cerebral humano. O estudo ainda não foi publicado, e os céticos são abundantes, mas sugere que os micróbios podem de alguma forma estar entrando no cérebro.

Fonte: Adaptado de Front. Integr. Neurosci. 2013, DOI: 10.3389/fnint.2013.00070.

SENTIR-SE NA SUA INTENSIDADE
Os médicos têm se perguntado sobre as ligações entre digestão e saúde mental desde o século XIX. Inspirado pelo famoso cientista Louis Pasteur, que especulou em 1885 que os animais sem bactérias morreriam, os médicos europeus começaram a investigar a importância dos micróbios localizados no sistema digestivo. Talvez, os médicos sugeriram, "toxinas" produzidas por micróbios no intestino estavam envenenando as mentes de seus pacientes. Esta área de estudo tornou-se imensamente popular por algumas décadas antes de ser desacreditada, e a ciência médica seguiu em frente.

Até recentemente, em 2004, a sugestão de que bactérias no intestino humano poderiam ser um fator na saúde mental era vista com suspeita. Naquele ano, o grupo de Nobuyuki Sudo na Universidade de Kyushu, no Japão, relatou que os corpos dos chamados camundongos livres de germes reagiram fortemente ao estresse em comparação com os de camundongos não germes (J. Physiol. 2004, DOI: 10.1113 /jphysiol.2004.063388). Camundongos sem germes são animais de laboratório criados em um ambiente isolado para que não tenham microorganismos vivendo dentro ou sobre eles.

Embora o artigo não tenha recebido imediatamente muita atenção, desde então, vem aumentando a evidência de que a microbiota intestinal está ligada ao humor, comportamento e cognição. Entre os cientistas, o relatório agora é visto como o início de um novo campo de pesquisa: o estudo da conexão entre o cérebro e o intestino.

Em 2005, John F. Cryan, um neurobiólogo com experiência em como o estresse afeta o cérebro, juntou-se ao corpo docente da University College Cork, que já abrigava muitos pesquisadores interessados ​​em estresse e seu papel no intestino - especificamente, como ele está envolvido na síndrome do intestino irritável.

Em 2009, o grupo de Cryan publicou um estudo mostrando que quando filhotes de ratos jovens eram separados de suas mães, o estresse no início da vida poderia levar a mudanças de longo prazo nos microbiomas dos animais (Biol. Psychi. 2009, DOI: 10.1016 / j. biopsych.2008.06.026). "Foi apenas uma das 10 medidas diferentes que tomamos para realmente provar que o estresse era uma síndrome de corpo inteiro", diz Cryan. Então, para começar, a descoberta não se destacou particularmente na multidão, mas fez com que Cryan pensasse.

Ele começou a procurar na literatura por outros elos entre o estresse e o microbioma intestinal e encontrou o artigo de 2004 da equipe japonesa. Nesse ponto, ele diz, o paper ainda não era muito conhecido, mas o ajudou a fazer algumas conexões. Sua própria equipe mostrou que o estresse afeta o microbioma em camundongos. A equipe japonesa mostrou que o microbioma afeta o modo como os ratos lidam com o estresse. Cryan e sua equipe investigaram o link ainda mais.

Em 2011, eles relataram que quando uma bactéria probiótica conhecida por influenciar o sistema imunológico, Lactobacillus rhamnosus JB-1, foi administrada a um camundongo, os comportamentos de estresse do animal diminuíram e sua química cerebral mudou (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011 , DOI: 10.1073 / pnas.1102999108). Camundongos com um nervo vago decepado não obtiveram os mesmos benefícios quando receberam L. rhamnosus JB-1, no entanto. "Esse foi um grande momento revolucionário para nós em relação a esse campo", diz Cryan.

O QUE ACONTECE NO VAGO
O nervo vago é como uma supervia entre o intestino e o cérebro. Um dos 12 principais nervos que conectam diretamente o corpo ao cérebro, seu nome vem do latim para "vagar", porque liga dezenas de partes do corpo à medula oblonga, um pedaço de tecido do tamanho de uma uva em seres humanos que é localizado na base do cérebro. Com todas as suas conexões, o nervo vago nos dá uma sensação de como nossos corpos estão se saindo. “Às vezes você se sente bem; às vezes nos sentimos péssimos. Esse é o nervo vago lhe dizendo o que está acontecendo”, explica Cryan.

Quando o laboratório de Cryan alimentou L. rhamnosus JB-1 em camundongos de laboratório em 2011, os animais produziram menos corticosterona induzida por estresse em seus corpos e exibiram menos comportamentos relacionados à ansiedade e à depressão. Alimentando os ratos, as bactérias também mudaram a quantidade de um tipo particular de receptor de proteína produzido em diferentes partes do cérebro. Este receptor liga-se ao neurotransmissor ácido γ-aminobutírico (GABA).

O mecanismo exato pelo qual o microbioma intestinal interage com o nervo vago não é conhecido. Mas, diz Cryan, o fato de essas mudanças não terem acontecido em animais que tiveram o corte do nervo vago é uma evidência de que ele está definitivamente envolvido na comunicação entre o microbioma intestinal e o cérebro.

Outros pesquisadores também notaram a ligação do nervo vago entre o intestino e o cérebro. Por volta de 2015, Mauro Costa-Mattioli e seus colegas do Baylor College of Medicine estavam investigando uma ligação entre a dieta de uma mãe e o desenvolvimento de autismo em seus filhos quando, inadvertidamente, tropeçavam na pesquisa do microbioma intestinal. "A obesidade é um grande problema aqui nos EUA", explica Costa-Mattioli. "E há estudos epidemiológicos que realmente mostraram que, se a mãe é obesa, há uma maior possibilidade de os descendentes desenvolverem autismo."

A equipe de Costa-Mattioli alimentou uma dieta rica em gorduras em camundongos fêmeas para torná-los obesos antes de engravidarem e, em seguida, examinou o comportamento de seus filhos depois que eles nasceram. Eles descobriram que camundongos de mães obesas apresentaram um dos sintomas dos transtornos do espectro do autismo - ou seja, problemas com a interação social. Ou pelo menos eles fizeram inicialmente. Uma vez que os animais foram desmamados, os animais controle e os ratos experimentais foram colocados no mesmo alojamento. Quatro semanas depois, todos os ratos estavam interagindo normalmente.

"É claro que arranhamos nossos cérebros por meses tentando descobrir o que estava acontecendo", lembra Costa-Mattioli. Eventualmente, os pesquisadores perceberam que a dieta materna induziu uma mudança no microbioma da prole. Mas os ratos costumam comer cocô uns dos outros. Então, colocar os dois grupos juntos no mesmo alojamento significava que os camundongos ingeriam a microbiota um do outro, e os camundongos asociais se tornavam sociais. Seqüenciando o DNA dos insetos nas entranhas dos animais antes e depois da mistura, os grupos apontaram para essa explicação.

"Para encurtar a história, o que descobrimos é que a dieta materna elimina uma bactéria em particular, Lactobacillus reuteri, na prole", explica Costa-Mattioli. Reintroduzir a bactéria, seja por intervenção de cientistas ou por cocô de camundongo, reverte o déficit social. Os cientistas também descobriram que a bactéria envia sinais do intestino para o cérebro através do nervo vago, aumentando a produção do hormônio ocitocina, que promove a ligação social (Cell 2016, DOI: 10.1016 / j.cell.2016.06.001).

BUGS COMO DROGAS?
Naturalmente, qualquer discussão sobre como a dieta pode influenciar o microbioma e, portanto, alterar a saúde mental, naturalmente leva à ideia de terapêutica. Em 2013, Cryan cunhou o termo psicobiótico para descrever uma medicação contendo bactérias vivas ou seus produtos metabólicos que poderiam conferir um benefício à saúde mental em humanos.

De fato, muitos argumentam que os psicobióticos existem há muito tempo e que os médicos já os usam sem nem perceber. Desde o início dos anos 1900, neurologistas sabem que colocar crianças com epilepsia em uma dieta específica pode reduzir suas convulsões. Essa dieta chamada cetogênica é pobre em carboidratos e rica em proteínas e gordura. Mas os cientistas nunca entenderam realmente como isso funciona.

Elaine Hsiao, microbióloga da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, suspeitava que a resposta pudesse estar no microbioma intestinal. Em 2018, ela mostrou que dois tipos particulares de bactérias intestinais se desenvolvem em ratos que se alimentam de uma dieta cetogênica (Cell 2018, DOI: 10.1016 / j.cell.2018.04.027). Hsiao e sua equipe acreditam que esses bugs podem estar fornecendo aos seus hospedeiros blocos de construção para neurotransmissores como o GABA. No cérebro, o GABA age como uma espécie de freio para as células cerebrais, reduzindo a atividade dos neurônios e mantendo as redes adequadamente balanceadas.

"Esta descoberta tem o potencial de impactar as muitas condições que estão associadas com alterações no GABA e mostrou ser modificada pela dieta cetogênica", diz Hsiao. Ela lista epilepsia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, autismo, ansiedade e esquizofrenia como condições potenciais para o alvo. Para testar se a dieta cetogênica poderia beneficiar pessoas com essas outras condições e trazer tratamentos para o mercado, Hsiao criou uma empresa, a Bloom Science.

Em toda a cidade, no Instituto de Tecnologia da Califórnia, os cientistas criaram outra empresa, a Axial Biotherapeutics, que espera desenvolver psicobióticos também. Em 2016, o microbiologista Sarkis K. Mazmanian e colegas apontaram a sinalização de ácidos graxos de cadeia curta como mediadores de alguns dos efeitos do intestino no cérebro (Cell 2016, DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.018). Usando modelos de rato da doença de Parkinson, os pesquisadores descobriram que dar aos ratos micróbios retirados das entranhas de pessoas com Parkinson piorou os sintomas dos animais. O mesmo aconteceu se os camundongos recebessem metabólitos de ácidos graxos de cadeia curta dos insetos.

DE RATOS PARA HUMANOS
Mas nem todos estão convencidos de que os cientistas deveriam estar discutindo tratamentos nesta fase. Katarzyna B. Hooks, uma bióloga computacional da Universidade de Bordeaux, acredita que muitas das alegações que ligam o intestino e o cérebro se estendem. Embora ela veja o campo como promissor, Hooks acha que é muito cedo para esperar um tratamento com uma bala mágica.

Hooks recentemente foi co-autora de uma crítica neste campo (Behav. Brain Sci. 2018, DOI: 10.1017 / S0140525X18002133). No artigo de revisão, Hooks, o neurocientista de Bordeaux Jan-Pieter Konsman e Maureen A. O'Malley, que estuda a filosofia da microbiologia na Universidade de Sydney, argumentam que as ligações entre o microbioma intestinal e o cérebro foram aceitas sem investigação suficiente e ceticismo. "Seria justo dizer que somos simplesmente céticos em relação à idéia de psicobióticos", diz Hooks sobre ela própria e seus co-autores.

"A relação entre o metabolismo microbiano do intestino e a saúde mental é um tema controverso na pesquisa de microbiomas", diz Jeroen Raes, da KU Leuven. “A comunicação do microbioma intestinal tem sido explorada principalmente em modelos animais, com pesquisas humanas ficando para trás.” E qualquer um que esteja prestando atenção ao campo da ciência do cérebro sabe que observações em camundongos nem sempre são reproduzidas em humanos.

Com o surgimento do sequenciamento de DNA, no entanto, pesquisadores como Raes podem agora começar a se concentrar em humanos. Em fevereiro, o grupo de Raes anunciou que, através do sequenciamento, havia identificado grupos específicos de microorganismos que se correlacionam positivamente ou negativamente com a saúde mental em humanos (Nat. Microbiol. 2019, DOI: 10.1038 / s41564-018-0337-x). Usando amostras de mais de 1.000 participantes do Projeto Flandres Flora Gut, os autores descobriram que dois gêneros bacterianos, Coprococcus e Dialister, foram consistentemente esgotados em indivíduos com depressão.

Enquanto estudavam Coprococcus e Dialister, a equipe notou que essas bactérias abrigam genes que codificam o butirato, um ácido graxo de cadeia curta que é conhecido por ter propriedades antidepressivas. Mas, como aponta Konsman, de Bordeaux, o trabalho de Raes não demonstra como as bactérias produtoras de butirato no intestino podem influenciar a depressão. Só porque essas bactérias têm genes que codificam o butirato não significa que os genes estão sendo expressos e o butirato está sendo produzido, diz ele. E mesmo se for produzido, o ácido graxo ou seus metabólitos precisariam atravessar tanto a barreira intestinal como a barreira cerebral para afetar diretamente os processos cerebrais.

O que o trabalho de Raes mostra, dizem Konsman e Hooks, é uma correlação entre a população do microbioma intestinal e a depressão. "É a correlação", o que não é certo, diz Cryan, "mas é um bom começo".

Cryan concorda com os críticos que argumentam que é necessária mais pesquisa humana para estabelecer firmemente uma conexão entre o cérebro e o intestino, mas ele também é firme em sua crença de que os modelos animais ainda têm um papel a desempenhar. "Estamos realmente no começo de descobrir tudo isso. E é mais fácil fazer isso em camundongos, onde controlamos a dieta e controlamos o repertório de substâncias químicas presentes”, diz ele. Estudos tornam-se muito mais complexos quando se muda para humanos, acrescenta Cryan, “e acho que é para lá que vamos ver muitos dos obstáculos, em diferenças interindividuais.” Populações de ratos em laboratório podem ser bastante homogêneas, mas populações humanas são tudo menos isso.

É incrivelmente atraente pensar que ajustes na dieta ou no microbioma intestinal podem ajudar a tratar doenças neurológicas. Pode ser por isso que o campo atraiu tanta atenção pública. Mas os pesquisadores pedem cautela. "O principal é que temos que ter cuidado com o hype", diz Cryan. Algumas empresas, diz ele, usarão estudos como os discutidos neste artigo, sem entender os mecanismos que conectam o intestino e o cérebro e, sem ensaios clínicos, vender seus suplementos probióticos para o tratamento de doenças como a depressão. "Há muito óleo de cobra" em torno do campo, diz ele. "Temos que ter muito cuidado com isso."

Por sua parte, Costa-Mattioli enfatiza que ele está trabalhando na ciência básica em vez de pensar imediatamente em drogas e terapêutica. Por exemplo, ele não acha que os pais de crianças autistas deveriam comprar probióticos de venda livre, acreditando que eles seriam uma solução. Mas talvez um dia, ele sugere, os tratamentos possam ter um componente microbiano. “Eu sempre digo aos meus alunos: 'Não exagere nas histórias, mas, sim, fique entusiasmado quando puder porque isso é incrível' Eu nunca poderia imaginar em meus sonhos mais loucos que uma bactéria seria capaz de tornar os animais mais sociais.

Ele diz que sempre acolhe seus críticos para apresentar-lhe um cenário alternativo ou explicação para suas descobertas. "Eu acho que o que precisamos é mais tempo", diz ele. "E o tempo dirá." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Chemical & Engineering News.