O artigo de revisão, "Terapias para retardar, parar ou reverter a doença de Parkinson" foi publicado em um suplemento do Journal of Parkinson's Disease.
O desenvolvimento de melhores modelos de laboratório, especialmente modelos animais que capturam a natureza lentamente progressiva do Parkinson, juntamente com dados resultantes de pesquisas científicas e ensaios clínicos iniciais “justificam fortemente o envio desta mensagem de esperança”, escrevem os autores, explicando que os mecanismos subjacentes As doenças neurodegenerativas estão sendo gradualmente decifradas.
Os pesquisadores, Tom Foltynie, da University College London, e William Langston, da Universidade de Stanford, destacaram as possíveis terapias que provavelmente surgirão como tratamentos modificadores da doença para Parkinson, apesar dos consideráveis desafios que permanecem em trazer um tratamento com sucesso através de um estudo clínico.
Com base no conhecimento de que as mutações no gene LRRK2 são uma das causas genéticas mais comuns da doença de Parkinson, os pesquisadores se concentraram em terapias que podem inibir (bloquear) o LRRK2. Mas esses esforços foram prejudicados por complicações pulmonares (toxicidade pulmonar) em primatas expostos a candidatos a inibidores, e os cientistas estão explorando maneiras mais seletivas de distribuir tais medicamentos para evitar a toxicidade.
Também restam dúvidas sobre se o cérebro é o principal alvo da atividade de LRRK2, com algumas evidências apontando também para o intestino.
Tratamentos direcionados ao gene GBA, que codifica uma enzima chamada beta-glucocerebrosidase, podem ser relevantes para pessoas com formas esporádicas da doença nas quais foram observados baixos níveis de beta-glucocerebrosidase. Esta enzima desempenha um papel importante na mobilização e processamento da alfa-sinucleína, que é baixa em portadores de mutação GBA.
O Ambroxol, um tratamento aprovado para doenças respiratórias associadas a muco viscoso ou excessivo, é conhecido por estimular a atividade da beta-glucocerebrosidase. No entanto, continua a ser determinado se os pacientes de Parkinson podem tolerar a dose necessária para esta terapia para atingir o sistema nervoso central. Outras moléculas que atuam no corpo de maneiras semelhantes ao Ambroxol foram identificadas.
Como a maioria das terapias de Parkinson disponíveis visa aliviar os sintomas motores, é importante ter como alvo características não motoras como cognição, fala, marcha, dificuldades de equilíbrio e falha autonômica (ou problemas na regulação da pressão arterial e outros processos controlados pelo sistema nervoso autônomo). Muitos destes podem preceder o aparecimento motor. Isso pode permitir que os tratamentos sejam iniciados mais cedo, possivelmente retardando ou prevenindo o aparecimento de sintomas motores.
Uma abordagem para desacelerar a progressão da doença e obter interesse é a de “reutilizar” medicamentos já aprovados para outras doenças além de Parkinson. Estudos pré-clínicos descobriram que os medicamentos para diabetes tipo 2 - cientificamente conhecidos como agonistas dos receptores do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) - protegem contra a neurodegeneração induzida pela alfa-sinucleína. Vários estudos de Fase 2 em andamento estão avaliando o efeito de vários agonistas do receptor GLP-1 (liraglutida, lixisenatida e semaglutida) em pacientes com doença de Parkinson - NCT03659682, NCT03439943, NCT02953665). Planos para um ensaio de Fase 3 do exenatide, outro agonista do GLP-1, estão em andamento.
Medicamentos usados para tratar cirrose biliar primária (uma doença auto-imune do fígado, ácido ursodesoxicólico), leucemia mielocítica crônica (nilotinib) e asma (salbutamol e clenbuterol) também prometem para Parkinson como eles parecem contribuir para a sobrevivência das células nervosas, eliminar a tóxica alfa-sinucleína e modular a produção de alfa-sinucleína, respectivamente.
Vários estudos associaram a neuroinflamação induzida por alfa-sinucleína à doença de Parkinson. Como tal, terapias imunomoduladoras podem ser uma opção de tratamento. Evidências sugerem que o sistema imunológico de uma pessoa pode reagir a formas tóxicas da alfa-sinucleína e desencadear uma reação inflamatória, que pode acelerar a progressão da doença. A azatioprina e o sargramostim, ambos medicamentos imunomoduladores, estão sendo considerados candidatos potenciais para retardar a progressão de Parkinson.
Uma ligação entre os produtos do metabolismo gerados pelas bactérias intestinais e a inflamação cerebral também foi identificada, e os cientistas podem tentar manipular o microbioma intestinal - os trilhões de microorganismos e seu material genético que vivem no trato intestinal - em pacientes com Parkinson, estudar os efeitos de tal manipulação no processo de neurodegeneração.
Por fim, os autores destacaram o possível uso de nanopartículas no contexto da doença, uma vez que essas moléculas demonstraram bloquear a formação de clusters tóxicos de alfa-sinucleína e trabalhar ativamente contra sua agregação. Em teoria, a nanotecnologia pode ter o potencial de atingir com precisão a neuropatologia relacionada ao Parkinson.
"Agora temos uma melhor compreensão dos processos envolvidos na degeneração da doença de Parkinson e, portanto, temos maior confiança de que os dados laboratoriais e os resultados positivos dos primeiros testes clínicos acabarão se traduzindo em terapias que retardam a progressão da DP", disse Foltynie e Langston em um comunicado de imprensa.
“Atualmente, não há medicamentos que comprovadamente diminuam a progressão da DP. Demonstrar que uma ou várias das abordagens candidatas é bem-sucedida levará a uma troca de quadros no atendimento ao paciente”, acrescentaram. “Cooperação e coordenação úteis entre investigadores em todo o mundo estão acelerando significativamente o caminho para descobrir agentes que podem retardar, parar ou mesmo reverter a progressão da DP”.
Sua revisão concluiu enfatizando a possível importância de tratamentos combinados em futuros ensaios clínicos.
“É tentador especular que o futuro paciente possa ser recrutado para uma pesquisa que lembre o estado atual dos campos de HIV / câncer, por exemplo, onde os testes de genotipagem / microbioma, eles recebem terapia curativa de enzima corretiva ou randomizados para receber terapias combinadas, em vez de qualquer / cada uma delas sozinha”, escreveram eles. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.
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