December 9th, 2018 - Martha Carlin se casou com o amor de sua vida em 1995. Ela e John Carlin namoraram brevemente na faculdade em Kentucky, depois perderam contato até uma chance de se encontrarem anos depois em um pub de Dallas. Eles se casaram logo depois e tiveram dois filhos. John trabalhou como empresário e pai de família. Em seu tempo livre, ele corria maratonas.
Quase oito anos depois do casamento, o dedo mindinho na mão direita de John começou a tremer. Então começou com a sua língua. Mais perturbador para Martha era como ele olhava para ela. Pelo tempo que ela o conhecia, ele tinha uma alegria em seus olhos. Mas então, ela diz, ele passou a ter um olhar de pedra, “como se ele estivesse olhando através de mim”. Em novembro de 2002, um médico diagnosticou John com a doença de Parkinson. Ele tinha 44 anos.
Carlin fez questão de entender como seu marido aparentemente em forma havia desenvolvido uma doença tão debilitante. "No minuto em que chegamos em casa do neurologista, eu estava na internet procurando respostas", lembra ela. Ela começou a consumir toda a literatura médica que pôde encontrar.
Com seu treinamento em contabilidade e consultoria corporativa, Carlin estava acostumada a pensar em como as muitas partes de grandes empresas se juntavam como um todo. Esse tipo de perspectiva de grande angular a deixou cética de que o Parkinson, que afeta meio milhão de pessoas nos Estados Unidos, era apenas um defeito no cérebro.
"Eu tive um palpite inicial de que a qualidade dos alimentos e os alimentos faziam parte do problema", diz ela. Se algo no ambiente desencadeou o Parkinson, como algumas teorias sugerem, fazia sentido para ela que a doença envolvesse o sistema digestivo. Toda vez que comemos e bebemos, nosso interior encontra o mundo exterior.
A doença de John progrediu lentamente e Carlin continuou sua pesquisa. Em 2015, ela encontrou um artigo intitulado “A microbiota intestinal está relacionada à doença de Parkinson e ao fenótipo clínico” (“Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype). O estudo, do neurologista Filip Scheperjans, da Universidade de Helsinque, fez duas perguntas simples: Os microrganismos que povoam os intestinos dos pacientes com Parkinson são diferentes das pessoas saudáveis? E, se assim for, essa diferença se correlaciona com a postura encurvada e dificuldade de andar com pessoas que tem a desordem? A resposta de Scheperjans para ambas as perguntas foi sim.
Carlin percebeu um fio de uma das mais recentes áreas da pesquisa de Parkinson: a relação entre o Parkinson e o intestino. Além de uma pequena fração de casos herdados, a causa da doença de Parkinson é desconhecida. O que se sabe é que algo mata certas células nervosas, ou neurônios, no cérebro. Proteínas misfolded e clumped (n.t.: mal formadas e agregadas) anormalmente são o principal suspeito. Algumas teorias sugerem um possível papel para traumatismo craniano ou exposição a metais pesados, pesticidas ou poluição do ar.
Estrada para o cérebro
Substâncias engolidas ou cheiradas podem desencadear uma reação inflamatória que altera o microbioma intestinal, afirma uma teoria. Por sua vez, as proteínas chamadas alfa-sinucleína podem se tornar mal formadas e percorrer o nervo vago, desde o revestimento do intestino até o cérebro, causando a morte das células nervosas.
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C. CHANG Fontes: N. Titova e outros / NPJ Parkinsons Disease 2018; R.P. Friedland e M.R. Chapman / PLOS Pathogens2017
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A partir daí, segundo a teoria, essas proteínas entram no sistema nervoso. Os cientistas não sabem exatamente de onde vêm as proteínas mal formadas ou por que elas se deformam, mas algumas evidências iniciais apontam para o ecossistema microbiano interno do corpo. Na última notícia, cientistas da Suécia relataram em outubro que pessoas que tiveram seu apêndice removido tiveram um risco menor de Parkinson anos mais tarde (SN: 11/24/18, p. 7). O papel do apêndice, que é anexado ao cólon, é um pouco misterioso. Mas o órgão pode desempenhar um papel importante na saúde intestinal.
Se a teoria da conexão intestinal se mostrar verdadeira - ainda assim um grande problema - ela poderia abrir novos caminhos para um dia tratar ou pelo menos retardar a doença.
"Isso realmente muda o conceito do que consideramos Parkinson", diz Scheperjans. Talvez Parkinson não seja uma doença cerebral que afeta o intestino. Talvez, para muitas pessoas, seja uma doença intestinal que afeta o cérebro.
Intuição
O médico londrino James Parkinson escreveu “Um ensaio sobre a paralisia agitante” em 1817, descrevendo seis pacientes com tremores inexplicáveis. Alguns também tiveram problemas digestivos. (“A ação dos intestinos havia sido muito retardada”, relatou ele sobre um homem.) Ele tratou duas pessoas com calomel - um laxante tóxico à base de mercúrio da época - e notou que seus tremores diminuíram.
Mas as idiossincrasias digestivas da doença que mais tarde levou o nome de Parkinson praticamente desapareceram nos próximos dois séculos, até que os neuroanatomistas Heiko Braak e Kelly Del Tredici, agora na Universidade de Ulm, na Alemanha, propuseram que a doença de Parkinson poderia surgir do intestino. Escrevendo em Neurobiologia do Envelhecimento (Neurobiology of Aging) em 2003, eles e seus colegas basearam sua teoria em autópsias de pacientes com Parkinson.
H. BRAAK ET AL / NEUROSCIENCE LETTERS 2006
Os pesquisadores estavam à procura de corpos de Lewy, que contêm aglomerados de uma proteína chamada alfa-sinucleína. A presença de corpos de Lewy no cérebro é uma característica do mal de Parkinson, embora seu papel exato na doença ainda esteja sob investigação.
Os corpos de Lewy se formam quando a alfa-sinucleína, que é produzida por neurônios e outras células, começa a se aglutinar em filamentos incomuns. O corpo encapsula a alfa-sinucleína anormal e outras proteínas nos feixes de corpos arredondados de Lewy. No cérebro, os corpos de Lewy se acumulam nas células da substantia nigra, uma estrutura que ajuda a orquestrar o movimento. Quando os sintomas aparecem, grande parte da substantia nigra já está danificada.
As células de Substantia nigra produzem a dopamina química, que é importante para o movimento. A levodopa, o principal medicamento prescrito para o Parkinson, é um substituto sintético da dopamina. A droga existe há meio século e, embora possa aliviar os sintomas por um tempo, ela não diminui a destruição das células cerebrais.
Nas autópsias dos pacientes, Braak e sua equipe testaram a presença de corpos de Lewy, bem como alfa-sinucleína anormal que ainda não havia se agrupado. Com base em comparações com pessoas sem Parkinson, os pesquisadores descobriram sinais de que corpos de Lewy começam a se formar nas passagens nasais e no intestino antes de aparecerem no cérebro. O grupo de Braak propôs que a doença de Parkinson se desenvolvesse em etapas, migrando do intestino e do nariz para os nervos para alcançar o cérebro.
Rodovia neural
Hoje, a ideia de que o Parkinson pode surgir do intestino, e não do cérebro, "é uma das coisas mais empolgantes na doença de Parkinson", diz Heinz Reichmann, neurologista da Universidade de Dresden, na Alemanha. A teoria de Braak não conseguia explicar como os corpos de Lewy chegam ao cérebro, mas Braak especulou que algum tipo de patógeno, talvez um vírus, poderia viajar pelo sistema nervoso do corpo, deixando um rastro de corpos de Lewy.
Não há escassez de passagens: o intestino contém tantos nervos que às vezes é chamado de segundo cérebro do corpo. E o nervo vago oferece uma conexão direta entre os nervos do intestino e do cérebro (SN: 11/28/15, p. 18).
Em camundongos, a alfa-sinucleína pode realmente migrar do intestino para o cérebro, usando o nervo vago como uma espécie de rodovia intercontinental, como os pesquisadores do Caltech demonstraram em 2016 (SN: 12/10/16, p. 12). E os experimentos de Reichmann mostraram que os ratos que comem o pesticida rotenona desenvolvem sintomas de Parkinson. Outras equipes mostraram reações semelhantes em ratos que inalam o produto químico. "O que você cheira, você engole", diz ele.
Para analisar essa ideia de outra forma, os pesquisadores examinaram o que acontece com o risco de Parkinson quando as pessoas têm uma conexão do nervo vago fraca ou ausente. Houve uma época em que os médicos pensavam que um nervo vago excessivamente ativo tinha algo a ver com úlceras estomacais. A partir dos anos 1970, muitos pacientes tiveram o nervo cortado como um meio experimental de tratamento, um procedimento chamado de vagotomia. Em um dos últimos estudos sobre vagotomia e Parkinson, os pesquisadores examinaram mais de 9.000 pacientes com vagotomia, usando dados de um registro nacional de pacientes na Suécia. Entre as pessoas que tiveram o nervo reduzido (n.t.: vagotomia), logo acima do estômago, o risco de Parkinson começou a cair cinco anos após a cirurgia, chegando a uma diferença de cerca de 50% em comparação com pessoas que não fizeram uma vagotomia, relataram os pesquisadores em 2017 na Neurology.
Proteção radical
Como o nervo vago é uma rota para o cérebro, os cientistas se perguntaram se um nervo vago cortado ajudaria a proteger contra o Parkinson. Em um estudo, pacientes que haviam sido submetidos a um tipo de vagotomia tiveram menor incidência de doença, começando cinco anos mais tarde do que as pessoas que não fizeram a cirurgia.
O risco de Parkinson é menor em pacientes com um nervo vago cortado
Os estudos são sugestivos, mas não definitivos. E o nervo vago pode não ser o único elo possível que o intestino e o cérebro compartilham. O sistema imunológico do corpo também pode ligar os dois, como um estudo publicado em janeiro na revista Science Translational Medicine descobriu. A líder do estudo Inga Peter, epidemiologista genética da Escola de Medicina Icahn, em Mount Sinai, na cidade de Nova York, procurava contribuintes genéticos para a doença de Crohn, uma condição inflamatória intestinal que afeta cerca de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos.
Ela e uma equipe mundial estudaram cerca de 2.000 pessoas de uma população judaica Ashkenazi, que tem um risco elevado de doença de Crohn, e as comparou com pessoas sem a doença. A pesquisa levou Peter e seus colegas a suspeitarem do papel de um gene chamado LRRK2. Esse gene está envolvido no sistema imunológico - que erroneamente ataca o intestino em pessoas com doença de Crohn. Então, fazia sentido que uma variante desse gene estivesse envolvida na doença inflamatória. Os pesquisadores foram instigados, no entanto, quando descobriram que as versões do gene também pareciam aumentar o risco para a doença de Parkinson.
"Nós nos recusamos a acreditar", diz Peter. A descoberta, embora apenas uma correlação, sugeriu que qualquer coisa que o gene estivesse fazendo no intestino poderia ter algo a ver com a doença de Parkinson. Assim, a equipe investigou o link ainda mais, relatando resultados no JAMA Neurology de Agosto.
Em sua análise de um grande banco de dados de pedidos e prescrições de seguro-saúde, os cientistas encontraram mais evidências do papel da inflamação. As pessoas com doença inflamatória intestinal eram cerca de 30% mais propensas a desenvolver doença de Parkinson do que as pessoas sem ela. Mas entre aqueles que preencheram prescrições de um medicamento anti-inflamatório chamado fator de necrose antitumoral, que os pesquisadores usaram como um marcador para a redução da inflamação, o risco de Parkinson foi 78% menor do que em pessoas que não receberam prescrições do medicamento.
Bactérias da barriga
Como Inga Peter, o microbiologista Sarkis Mazmanian, do Caltech, sofreu a doença de Parkinson quase por acidente. Ele estudou há muito tempo como as bactérias internas do corpo interagem com o sistema imunológico. No almoço, um dia com um colega que estava estudando autismo usando uma versão do rato da doença, Mazmanian perguntou se ele poderia dar uma olhada no intestino dos animais. Por causa da alta densidade de nervos no intestino, ele queria ver se o cérebro e o intestino estavam conectados no autismo.
Neurônios no intestino "são literalmente uma camada de células longe dos micróbios", diz ele. "Isso me fez sentir que pelo menos o caminho físico ou o conduto estava lá." Ele começou a estudar o autismo, mas queria mudar para uma doença cerebral com sintomas físicos mais óbvios. Quando soube que pessoas com doença de Parkinson costumam ter uma longa história de problemas digestivos, ele tinha o assunto.
O grupo de Mazmanian examinou ratos que foram geneticamente modificados para superproduzir a alfa-sinucleína. Ele queria saber se a presença ou ausência de bactérias intestinais influenciava os sintomas que se desenvolveram nos camundongos.
Os resultados, relatados na Cell em 2016, mostraram que quando os camundongos foram criados livres de germes - o que significa que suas entranhas não tinham microorganismos - eles não mostraram sinais de Parkinson. Os animais não apresentavam problemas evidentes de marcha ou equilíbrio e nem constipação, apesar de seus corpos formarem alfa-sinucleína (SN: 12/24/16 e 1/7/17, p. 10). "Todas as características do Parkinson nos animais desapareceram quando os animais não tinham microbioma", diz ele.
No entanto, quando os micróbios intestinais de pessoas diagnosticadas com Parkinson foram transplantados para os ratos livres de germes, os ratos desenvolveram sintomas da doença - sintomas que eram muito mais graves do que aqueles em ratos transplantados com micróbios de pessoas saudáveis.
Mazmanian suspeita que algo no microbioma desencadeia o misfolding (n.t.: a má formação da alfa-sinucleína. Mas isso não foi testado em seres humanos, e ele é rápido em dizer que esta é apenas uma das possíveis explicações para a doença. "Provavelmente não há uma arma fumegante", diz ele.
Forças microbianas
Se o microbioma estiver envolvido, o que exatamente ele está fazendo para promover o Parkinson? O microbiologista Matthew Chapman, da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, acha que pode ter algo a ver com sinais químicos que as bactérias enviam ao corpo. Chapman estuda os biofilmes, que ocorrem quando as bactérias formam colônias resilientes. (Pense no lodo no interior de um tubo de esgoto).
Parte do que faz com que os biofilmes sejam tão duros de quebrar é que as fibras chamadas amilóides passam por elas. Os amilóides são grandes quantidades de proteínas, como colunas de legos. Os cientistas há muito suspeitam que os amilóides estejam envolvidos em doenças degenerativas do cérebro, incluindo o Alzheimer. Em Parkinson, formas amilóides de alfa-sinucleína são encontradas em corpos de Lewy.
Apesar da má reputação dos amilóides, as fibras em si nem sempre são indesejáveis, diz Chapman. Às vezes, eles podem fornecer uma boa maneira de armazenar proteínas para uso futuro, para serem usadas tijolo a tijolo, conforme necessário. Talvez seja só quando os amilóides se formam no lugar errado, como o cérebro, que contribuem para a doença. O grupo de laboratório de Chapman descobriu que as bactérias E. coli, parte da população microbiana normal do corpo, produzem formas amilóides de algumas proteínas quando estão sob estresse.
Quando as bactérias do intestino produzem amilóides, as próprias células do corpo também poderiam ser afetadas, escreveu Chapman em 2017 na revista PLOS Pathogens com um parceiro improvável: o neurologista Robert Friedland, da Escola de Medicina da Universidade de Louisville, em Kentucky. "Este é um campo difícil de estudar porque está na fronteira de vários campos", diz Friedland. “Sou neurologista com pouca experiência em gastroenterologia. Quando falei sobre isso para meus colegas que são gastroenterologistas, eles nunca ouviram que as bactérias produzem amilóide”.
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| Uma imagem microscópica de E. Coli |
CHAPMAN LAB
Friedland e colaboradores relataram em 2016 na Scientific Reports que quando a E. coli nos intestinos de ratos começou a produzir amiloide, a alfa-sinucleína no cérebro dos ratos também congelou na forma amilóide. Em seu artigo de 2017, Chapman e Friedland sugeriram que a reação do sistema imunológico ao amiloide no intestino pode ter algo a ver com o desencadeamento da formação de amilóide no cérebro.
Em outras palavras, quando as bactérias do intestino ficam estressadas e começam a produzir seus próprios amilóides, esses micróbios podem estar enviando sinais aos neurônios próximos no intestino para seguirem o exemplo. "A questão é, e ainda é uma questão pendente, o que é que estas bactérias estão produzindo, pelo menos em animais, levando a alfa-sinucleína a formar amilóides", diz Chapman.
Cabeça para uma cura
Existe, de fato, uma longa lista de perguntas sobre o microbioma, diz Scheperjans, o neurologista cujo trabalho foi visto pela primeira vez por Martha Carlin. Até o momento, os estudos dos microbiomas de pacientes humanos estão amplamente limitados a observações simples como a dele, e o potencial para uma conexão com o microbioma ainda precisa atingir profundamente a comunidade de neurologia. Mas em outubro, pelo segundo ano consecutivo, Scheperjans diz, o Congresso Internacional de Doença de Parkinson e Desordens do Movimento realizou um painel discutindo as conexões com o microbioma.
"Eu me interessei pelos aspectos gastrointestinais porque os pacientes reclamavam muito sobre isso", diz ele. Embora seu estudo tenha encontrado diferenças definitivas nas bactérias de pessoas com Parkinson, ainda é cedo para saber como isso pode ser importante. Mas Scheperjans espera que um dia os médicos possam testar as alterações do microbioma que colocam as pessoas sob maior risco de Parkinson e restaurar uma população saudável de micróbios através de dieta ou de outros meios para retardar ou prevenir a doença.
MATT NAGER
Uma maneira de retardar a doença pode ser bloqueando a mobilidade da alfa-sinucleína malformada antes que ela chegue ao cérebro. Na Science em 2016, a neurocientista Valina Dawson e colegas da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e em outros lugares descreveram o uso de um anticorpo para deter a disseminação da alfa-sinucleína ruim de célula para célula. Os pesquisadores estão trabalhando agora para desenvolver uma droga que poderia fazer a mesma coisa.
O objetivo é testar um dia para o desenvolvimento inicial de Parkinson e, em seguida, ser capaz de dizer a um paciente: "Tome este medicamento e vamos tentar retardar e prevenir a progressão da doença", diz ela.
De sua parte, Carlin está fazendo o que pode para acelerar a pesquisa sobre conexões entre o microbioma e o Parkinson. Ela largou o emprego, vendeu a casa e esvaziou a conta de aposentadoria para investir dinheiro na causa. Ela doou para a Universidade de Chicago para estudar o microbioma de seu marido. E ela fundou uma empresa chamada BioCollective para ajudar na pesquisa de microbiomas, fornecendo kits de coleta gratuitos para pessoas com Parkinson. As 15.000 amostras de microbiomas que ela coletou até agora estão disponíveis para os pesquisadores.
Carlin admite que a possibilidade de uma ligação intestinal com o Parkinson pode ser difícil de vender. "É um conceito difícil para as pessoas pensarem quando você está tendo uma visão ampla", diz ela. Enquanto ela procura por respostas, seu marido, John, continua. "Ele dirige, ele dirige programas de ciclismo em Denver para pessoas com Parkinson", diz ela. Qualquer coisa para manter as rodas voltadas para o futuro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Healthy Builds, com links e imagens não postadas.
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