A descoberta poderia levar a terapias, potencialmente incluindo drogas atualmente no mercado, e poderia facilitar o diagnóstico precoce e a prevenção do distúrbio neurológico.
É um desenvolvimento de "boas notícias, más notícias, boas notícias" que merece atenção.
Primeiro, uma boa notícia: pesquisadores da Purdue University identificaram um composto que se acumula no tecido cerebral afetado pela doença de Parkinson. O composto acroleína é um subproduto da queima de gordura tóxico, de cheiro desagradável (o cérebro usa gordura como combustível) e é normalmente eliminado do corpo. Mas a equipe de pesquisa descobriu que a substância pode promover o acúmulo de uma proteína chamada alfa-sinucleína. Quando essa proteína se acumula em uma região do cérebro chamada de substantia nigra, ela destrói as membranas celulares e os principais mecanismos dos neurônios, matando essas células cerebrais.
Dr. Riyi Shi, professor do Departamento de Ciências Médicas Básicas, Faculdade de Medicina Veterinária e Escola Weldon de Engenharia Biomédica, diz que quando esta morte celular se torna suficientemente extensa, os sintomas da doença de Parkinson tornam-se evidentes.
"Acroleína é um novo alvo terapêutico, então esta é a primeira vez que é mostrado em um modelo animal que se você diminuir o nível de acroleína, você pode realmente retardar a progressão da doença", diz Shi. "Isso é muito emocionante. Estamos trabalhando nisso há mais de 10 anos."
Jean-Christophe (Chris) Rochet, professor do Departamento de Química Medicinal e Farmacologia Molecular da Faculdade de Farmácia e co-investigador do estudo, acrescenta uma nota de advertência (essa é a má notícia).
"Em décadas de pesquisa, encontramos muitas maneiras de curar a doença de Parkinson em estudos pré-clínicos com animais, e ainda não temos uma terapia que interrompa a neurodegeneração subjacente em pacientes humanos", diz ele. a descoberta nos leva mais adiante no escrutínio das descobertas de drogas, e é possível que uma terapia medicamentosa possa ser desenvolvida com base nessas informações. "
Rochet diz que em experimentos usando modelos animais e culturas de células, o papel da acroleína foi confirmado.
"Nós mostramos que a acroleína não serve apenas como um espectador na doença de Parkinson. Está desempenhando um papel direto na morte dos neurônios", diz ele.
A pesquisa foi publicada na edição de abril da revista científica Molecular and Cellular Neuroscience.
A doença de Parkinson é uma doença crônica, irreversível, e é a principal causa de incapacidade em pessoas com mais de 60 anos - afetando quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos e 7 a 10 milhões em todo o mundo. É a 14ª principal causa de morte nos Estados Unidos e a segunda principal causa neurológica de morte, atrás da doença de Alzheimer. A doença pode ocorrer cedo ou tarde na vida, e seus sintomas - tremores, movimentos lentos, dificuldade para caminhar - pioram progressivamente ao longo do tempo.
Acredita-se que o risco de desenvolver a doença seja determinado por fatores genéticos e ambientais.
Com tais sintomas visíveis, o público muitas vezes se torna consciente quando uma pessoa conhecida tem a doença. Esta lista de pessoas afetadas pela doença de Parkinson inclui o ator Michael J. Fox, o cantor Neil Diamond, o reverendo Jesse Jackson, a cantora Linda Ronstadt e a ex-procuradora geral dos Estados Unidos Janet Reno.
Se estudos adicionais mostrarem que a acroleína desempenha um papel similar na doença de Parkinson em humanos, pode ser possível detectar e prevenir a doença em seus estágios iniciais.
Uma segunda descoberta "boa notícia" da pesquisa é que os cientistas conseguiram mitigar e até mesmo reverter os efeitos da doença de Parkinson em modelos animais e culturas de células usando hidralazina, um medicamento usado para tratar pressão alta e insuficiência cardíaca congestiva.
"Felizmente, esse é um composto que pode se ligar à acroleína e removê-la do corpo", diz Shi. "É uma droga já aprovada para uso em humanos, então sabemos que não há problema de toxicidade".
Rochet adverte que a droga pode não ser a melhor terapia para o mal de Parkinson. "Como ele é usado para baixar a pressão arterial, pode não ser a melhor escolha para os pacientes com Parkinson. Ou, podemos descobrir que existe uma janela terapêutica, uma dose menor, que poderia funcionar sem causar efeitos colaterais indesejados", diz ele. "Independentemente, esta droga serve como uma prova de princípio para nós encontrarmos outras drogas que funcionam como um limpador para a acroleína."
"É por essa mesma razão", acrescenta Shi, "estamos ativamente procurando drogas adicionais que possam reduzir mais eficientemente a acroleína, ou fazê-lo com menos efeitos colaterais. Na verdade, já identificamos vários candidatos que podem reduzir a acroleína com eficácia semelhante ou maior, mas sem baixar a pressão arterial, dando mais esperanças de que essa estratégia poderia ter sucesso nos pacientes com Parkinson.”
Shi diz que a detecção precoce da doença de Parkinson é crítica - os sintomas muitas vezes não são perceptíveis até que aproximadamente 50% das células neurais da substância negra tenham morrido.
"A chave é ter um biomarcador para o acúmulo de acroleína que pode ser detectado facilmente, como o uso de urina ou sangue", diz ele. "Felizmente, já estabelecemos esse teste usando amostras de urina ou sangue".
"O objetivo é que num futuro próximo possamos detectar esta toxina anos antes do início dos sintomas e iniciar a terapia para afastar a doença. Poderemos atrasar o início desta doença indefinidamente. Essa é a nossa teoria e objetivo".
Em 2017, Rochet fez parte de uma equipe internacional que descobriu, usando dados epidemiológicos da Noruega, que um medicamento comum para a asma, o salbutamol (também conhecido como albuterol), poderia reduzir o risco de doença de Parkinson pela metade. Esta pesquisa foi selecionada como uma das 10 principais descobertas de drogas para 2017 pela publicação Technology Networks.
"As evidências sugerem que o salbutamol atua por um mecanismo diferente da hidralazina - isto é, reduzindo o acúmulo de alfa-sinucleína - e, assim, talvez o salbutamol e uma droga de eliminação de acroleína possam ser usados juntos para alcançar um efeito terapêutico ainda maior", diz Rochet.
Shi e Rochet são membros do corpo docente do Purdue Institute for Integrative Neuroscience e do Purdue Institute for Drug Discovery. Ambos os centros estão localizados no centro de pesquisa interdisciplinar de Purdue, o Discovery Park.
Este trabalho foi apoiado pelo subsídio do Departamento de Saúde do Estado de Indiana número 204200 e pelo financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde, conceder números NS073636 e NS049221. Esta pesquisa também foi financiada em parte pelo Instituto Stark de Pesquisas em Neurociências, Eli Lilly and Co., o Indiana Clinical and Translational Sciences Institute, e a Branfman Family Foundation.
Shi também é co-fundador da Neuro Vigor, uma empresa iniciante com interesses comerciais no desenvolvimento de terapias eficazes para doenças neurodegenerativas do SNC e traumas. Anteriormente, Shi foi um dos três cientistas que desenvolveram Ampyra, o primeiro e único medicamento aprovado pela FDA para ajudar pacientes com esclerose múltipla a melhorar suas habilidades motoras.
Morte celular neuronal mediada por acroleína e agregação alfa-sinucleína: implicações para a doença de Parkinson
Evidências crescentes sugerem que o estresse oxidativo desempenha um papel crítico na destruição neuronal característica da doença de Parkinson (DP). No entanto, os mecanismos moleculares da morte celular dopaminérgica mediada por estresse oxidativo estão longe de ser claros. Na presente investigação, testamos a hipótese de que a acroleína, um produto de estresse oxidativo e peroxidação lipídica (LPO), é um fator chave na patogênese da DP. Usando uma combinação de modelos in vitro, in vivo e livre de células, juntamente com o exame anatômico, funcional e comportamental, descobrimos que a acroleína estava elevada em ratos injetados com 6-OHDA, e os déficits comportamentais associados à 6-OHDA poderiam ser mitigados pela aplicação da hidralazina sequestrante de acroleína e simulada por injecção de acroleína em ratos saudáveis. Além disso, a hidralazina aliviou a morte celular neuronal provocada pela 6-OHDA e outra toxina relacionada com PD, a rotenona, in vitro. Nós também mostramos que a acroleína pode promover a agregação da alfa-sinucleína, sugerindo que a auto-montagem da alfa-sinucleína, um fenômeno patológico chave na DP humana, poderia desempenhar um papel nos efeitos neurotóxicos da acroleína nos modelos de DP. Esses estudos sugerem que a acroleína está envolvida na patogênese da DP, e a administração de sequestrantes anti-acroleína, como a hidralazina, poderia representar uma nova estratégia para aliviar o dano tecidual e os déficits motores associados a essa doença. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Purdue. Veja mais aqui:
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