Wednesday 7 February 2018 - Os pesquisadores descobriram um mecanismo através do qual os agregados de proteínas tóxicas se desenvolvem no cérebro na doença de Parkinson. Pode ser tratável com drogas aprovadas para outra doença.
O acúmulo de proteínas tóxicas na doença de Parkinson poderia ser interrompido com um medicamento já aprovado.
Em um artigo publicado na revista Neuron, os cientistas descrevem como eles descobriram que o aumento de uma substância gordurosa ou lipídico, chamado de glucosilceramida, causa um acúmulo de aglomerados tóxicos de proteína alfa-sinucleína dentro de células cerebrais produtoras de dopamina.
A equipe também revelou que o tratamento com um inibidor de glucosilceramida sintase já aprovado - uma droga que reduz a produção de lipídios - reduziu os agregados de proteínas tóxicas, que são uma marca registrada da doença de Parkinson.
"Algumas empresas", diz o autor do estudo, Joseph Mazzulli, professor assistente de neurologia da Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern em Chicago, IL, "usaram inibidores de sintase para reduzir a síntese do lípido e usamos um composto similar em neurônios derivados do paciente em nosso estudo ".
"Nós conseguimos mostrar uma agregação tóxica de alfa-sinucleína reduzida diretamente dentro de neurônios derivados de pacientes de Parkinson", acrescenta.
Parkinson surge da morte das células da dopamina
A doença de Parkinson é uma condição progressiva que surge da morte de células em uma região cerebral conhecida como a substância negra. As células produzem um mensageiro químico chamado dopamina que é importante para regular o movimento.
Os principais sintomas da doença de Parkinson são tremores, lentidão de movimento e rigidez, bem como redução de equilíbrio e coordenação. Outros sintomas incluem alterações emocionais, interrupção do sono, depressão, dificuldade em falar, problemas de deglutição e mastigação e constipação.
O Parkinson atinge principalmente aos 60 anos de idade, embora um pequeno número de casos seja diagnosticado naqueles com menos de 50 anos. À medida que os sintomas pioram, torna-se mais difícil lidar com tarefas cotidianas e levar uma vida independente.
Há mais de 10 milhões de pessoas que vivem com Parkinson em todo o mundo, incluindo cerca de 1 milhão nos Estados Unidos - onde aproximadamente 60,000 casos são diagnosticados todos os anos - sozinhos.
Embora ainda não haja cura para a doença de Parkinson, existem drogas e outros tratamentos que oferecem alívio de sintomas para muitos pacientes.
Mutações GBA1 e doença de Parkinson
No documento de estudo, o Prof. Mazzulli e a equipe explicam que um forte fator de risco para o desenvolvimento de clusters de alfa-sinucleína tóxicos em Parkinson é mutação no gene da glucocerebrosidase (GBA1).
O gene produz uma proteína que é importante para o funcionamento correto dos lisossomos, que são compartimentos dentro das células que quebram e eliminam a glucosilceramida e outros lipídios.
Aqueles com uma cópia mutada de GBA1 têm níveis mais altos do que normais de glucosilceramida e têm maior risco de desenvolver a doença de Parkinson.
Ter duas cópias mutadas do gene - uma de cada pai - pode levar à doença de Gaucher, que é uma doença rara em que os lisossomas falham e os compostos gordurosos se acumulam no corpo.
No entanto, embora se saiba que as mutações do GBA1 estão ligadas - talvez através da interrupção da depuração da glucosilceramida - para o desenvolvimento de aglomerados de alfa-sinucleína tóxicos, o que não foi claro, até o novo estudo, é o mecanismo por trás disso.
GBA1 mutado pode não ser necessário
Para investigar, os cientistas testaram os efeitos de um fármaco que eleva níveis de glucosilceramida em neurônios produtores de dopamina cultivados a partir de células estaminais derivadas do paciente. As células não possuíam formas mutadas do gene GBA1.
Eles descobriram que, mesmo sem o gene mutado, houve um acúmulo significativo de clusters de alfa-sinucleína tóxicos nos neurônios.
O professor Mazzulli sugere que isso indica que a conversão da alfa-sinucleína normal em sua forma tóxica não dependia necessariamente da "presença da proteína GBA1 mutada, mas, mais importante, da diminuição da atividade e da acumulação de glucosilceramida".
Complexo alfa-sinucleína e clusters tóxicos
Em uma investigação mais aprofundada da conversão da alfa-sinucleína da sua forma normal a tóxica, a equipe descobriu que não era apenas a forma simples de alfa-sinucleína - como se pensava anteriormente - que se converteu em um cluster tóxico.
Em vez disso, a glucosilceramida estava convertendo diretamente a forma complexa de alfa-sinucleína em clusters tóxicos. "Ficamos surpresos ao descobrir que a agregação tóxica ocorreu por conversão direta do grande complexo de alfa-sinucleína", explica o Prof. Mazzulli.
"Nós pensamos", ele continua, "[que] o complexo teria que primeiro desmontar antes de formar agregados tóxicos, mas isso não é o que nossos dados indicaram".
Ele diz que as drogas desenvolvidas para o tratamento da doença de Gaucher podem ser uma maneira de direcionar esse mecanismo.
Essas descobertas também oferecem uma maneira de medir quão bem as drogas podem realizar nos ensaios. Embora o objetivo do tratamento de Parkinson seja reduzir os grupos de alfa-sinucleína, medir os níveis da proteína tóxica em pacientes vivos não é direto.
"É muito mais fácil medir os efeitos da terapêutica que alteram a glucosilceramida em pacientes, uma vez que o lípido pode ser medido diretamente a partir de fluidos facilmente acessíveis, como o sangue ou o fluido espinhal cerebral". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical News Today.
Nenhum comentário:
Postar um comentário
Publicidades não serão aceitas.