Um novo estudo, publicado em Procedimentos da Academia Nacional de Ciências (PNAS), revela um mecanismo subjacente à doença de Parkinson e sugere que Tacrolimus - uma droga existente que visa a interação de proteína tóxica explorada no estudo - poderia ser usado como um novo tratamento.
Gabriela Caraveo Piso, PhD, professora assistente de Neurologia na Divisão de Distúrbios do Movimento, foi o primeiro e correspondente autor do estudo.
A doença de Parkinson é uma doença neurológica progressiva marcada pela perda de neurônios dopaminérgicos. Não há cura, e os tratamentos atuais para ajudar a controlar os sintomas da Parkinson - incluindo tremor, movimento lento e perda de equilíbrio - são limitados.
Embora a causa fundamental da doença de Parkinson seja desconhecida, a disfunção de uma proteína chamada alfa-sinucleína tem sido considerada um papel importante.
Pesquisas anteriores de Caraveo Piso e colaboradores estabeleceram que o aumento da atividade de uma enzima chamada calcineurina está associada à toxicidade alfa-sinucleína observada em Parkinson.
No estudo atual, os cientistas se basearam nessas descobertas para demonstrar, pela primeira vez, que uma proteína chamada FKBP12 é um importante regulador da atividade da calcineurina e, assim, contribui para a toxicidade da alfa-sinucleína.
"Nossos novos achados mecanicistas revelaram que a FKBP12 é a proteína que melhora a atividade da calcineurina", disse Caraveo Piso. "É muito reminiscente da história de Goldilocks: no contexto da alfa-sinucleína, tanto a atividade da calcineurina como a própria não são prejudiciais - mas um nível intermediário de atividade é protetor".
Os cientistas também investigaram se a redução da interação funcional entre calcineurina e FKBP12 pode ser protetora contra toxicidade alfa-sinucleína in vivo.
Para fazer isso, eles empregaram um já bem estabelecido, inibidor aprovado pela FDA desta interação, chamado Tacrolimus. Atualmente, o medicamento é usado clinicamente em altas doses para prevenir a rejeição de órgãos após um transplante, processo em que a calcineurina também desempenha um papel crítico.
Em um modelo animal da doença de Parkinson, os pesquisadores demonstraram que o Tacrolimus - quando administrado em doses baixas para alcançar redução parcial da atividade da calcineurina - levou a melhorias nas características funcionais dos neurônios dopaminérgicos e, portanto, dos fenótipos comportamentais.
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A inibição parcial da interação entre calcineurina e FKBP12, com baixas doses do composto Tacrolimus aprovado pela FDA, protege os neurônios contra os efeitos tóxicos da α-sinucleína, uma proteína criticamente implicada na doença de Parkinson. A imagem NeuroscienceNews.com é creditada aos pesquisadores.
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"Nós fornecemos provas animais robustas para um tratamento viável contra o Parkinson, reutilizando Tacrolimus em doses baixas e sub-imunossupressoras", disse Caraveo Piso. "Uma vez que Tacrolimus tem penetrância cerebral elevada e pode ser administrado de forma segura, um ensaio clínico de Tacrolimus em pacientes com Parkinson em estágio inicial provavelmente não representaria dificuldades logísticas ou regulamentares graves".
Os achados também podem ter implicações para outras doenças neurológicas relacionadas, como Alzheimer, notas de Caraveo Piso, uma área onde a calcineurina também desempenha um papel importante.
SOBRE ESTA NEUROSCIÊNCIA / ARQUIVO DE PESQUISA
Sofia Zaichick, MD, PhD, um associado de pesquisa no laboratório de Caraveo Piso, também foi co-autor do artigo.
Susan Lindquist, doutora, autora principal, anteriormente professora de biologia no Massachusetts Institute of Technology e diretora do Whitehead Institute for Biomedical Research, onde Caraveo Piso realizou a maior parte do estudo como associado pós-doutorado antes de se juntar ao Northwestern.
Financiamento: O estudo foi apoiado por fundos da Fundação Jeffry M. e Barbara Picower, fundos da Fundação RJG - Judy Goldberg, um Prêmio de Inovação Colaborativa do Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), Subsídios Nacionais de Saúde 5P50NS38372, fundos do WIBR para o estudo de biologia regenerativa e um presente de Ofer Nemirovsky.
Fonte: Anna Williams - Northwestern University
Editora: organizada pela NeuroscienceNews.com.
Fonte da imagem: a imagem NeuroscienceNews.com é de domínio público.
Investigação original: pesquisa de acesso aberto completo para "FKBP12 contribui para a toxicidade de α-sinucleína através da regulação do fosfoprotema dependente da calcineurina" por Gabriela Caraveo, Martin Soste, Valentina Cappelleti, Saranna Fanning, Damian B. van Rossum, Luke Whitesell, Yanmei Huang, Chee Yeun Chung, Valeriya Baru, Sofia Zaichick, Paola Picotti e Susan Lindquist no PNAS. Publicado on-line em 11 de dezembro 2017 doi:10.1073/pnas.1711926115. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Northwestern University.
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