As explicações da Acorda Therapeutics
NOVEMBER 17, 2017 - A empresa de biotecnologia, Acorda Therapeutics Inc., anunciou ontem que estava interrompendo o recrutamento para o programa de fase III de sua droga Tozadenant (um antagonista do receptor de adenosina A2a oral).Além disso, os participantes atualmente matriculados no ensaio (julgamento) terão seu monitoramento de sangue realizado semanalmente.
O relatório inicial parece realmente ruim (trágicamente, cinco pessoas morreram), mas esta trágica notícia significa que a droga deve ser desconsiderada?
Na postagem de hoje, analisaremos o que são os antagonistas dos receptores da adenosina A2a, como eles podem ajudar com Parkinson e discutem o que aconteceu com este ensaio (julgamento) em particular.
Fundada em 1995, a Acorda Therapeutics Ltd é uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento de terapias que restauram a função e melhoram a vida de pessoas com distúrbios neurológicos, em particular a doença de Parkinson.
No início deste ano, eles tiveram resultados positivos em seu ensaio clínico de fase III de Inbrija (anteriormente conhecido como CVT-301).
Posteriormente, eles apresentaram um novo pedido de drogas com a US Food and Drug Administration (FDA) para tornar esta forma inalável de L-dopa disponível na clínica, mas a aplicação foi adiada devido a preocupações de fabricação da FDA. Essas questões devem ser solucionáveis - a empresa e a FDA estão trabalhando juntas nessas matérias - eo produto esperançosamente estará disponível no novo ano.
Então, qual era a notícia ontem?
A Acorda Therapeutics possui outro produto experimental que atravessa o processo de ensaio clínico para a doença de Parkinson. É chamado Tozadenant.
Tozadenant é um antagonista de receptor de adenosina A2a oral (e sim, vamos discutir o que tudo isso significa em um momento).
Ontem, a Acorda Therapeutics Inc anunciou que pararam novos recrutamentos para seu programa clínico de fase III. Além disso, a empresa está aumentando a freqüência de monitoramento da contagem de células sangüíneas (de mensais para semanalmente) para participantes já matriculados no programa Fase 3 de Tozadenant da empresa para doença de Parkinson.
A Companhia tomou essa ação devido a relatos de casos de agranulocitose.
O que é agranulocitose?
Os granulócitos são um tipo de glóbulo branco que ajuda o organismo a combater a infecção. A "agranulocitose" é um termo usado para descrever uma deficiência dessas células. Uma redução nos granulócitos do corpo pode levar à septicemia (também conhecida simplesmente como Sepsis). A Acorda relatou sete casos de sepse no seu programa de ensaios clínicos (todos nos grupos tratados com Tozadenant) e cinco desses casos de sepse foram fatais.
O que é Sepsis?
Seu sistema imunológico faz um trabalho bastante surpreendente de manter as infecções localizadas em uma área do corpo. As células brancas do sangue (como os granulócitos) são produzidas e correm para o local da infecção para lidar com o patógeno causando problemas. Ao chegar no local do problema, os glóbulos brancos liberam produtos químicos que comunicam a extensão da infecção / dano ao resto do sistema imunológico e do corpo. Este processo é conhecido como inflamação.
Agora, se o seu sistema imunológico é fraco ou a infecção é particularmente grave, ele pode se espalhar rapidamente para outras partes do corpo. Tal situação pode fazer com que o sistema imunológico vá completamente às bananas (termo altamente técnico). O sistema entra em excesso, e a inflamação pode afetar todo o corpo. Isso pode fazer com que os órgãos recebam insuficiência sanguínea ou falhem completamente.
Este estado final é o que chamamos Sepsis - quando a resposta do organismo à infecção causa lesões em seus próprios tecidos e órgãos.
Um fato perturbador: a sepse é responsável por mais mortes a cada ano no Reino Unido do que o câncer de intestino, mama e próstata combinados.
O que causa a agranulocitose?
Então, se você lê apenas as manchetes dos meios de terror de choque sobre esta notícia (por exemplo, clique aqui e aqui), você seria perdoado por pensar que uma droga potencialmente útil como Tozadenant está indo para a lata de lixo da história de ensaios clínicos. Mas existe, na verdade, uma grande quantidade de drogas amplamente disponíveis que foram associadas à agranulocitose.
Esses incluem:
Antiepilépticos (como carbamazepina e valproato)
Medicamentos antitireoidianos (carbimazol, metimazol e propiltiouracilo)
Antibióticos (penicilina, cloranfenicol e co-trimoxazol)
Inibidores da ECA (benazepril), drogas citotóxicas
AINEs (indometacina, naproxeno, fenilbutazona, metamizol), mebendazol, alopurinol)
Antidepressivos (mianserina e mirtazapina)
Os antipsicóticos (particularmente a clozapina antipsicótica atípica - usuários de Clozapina nos Estados Unidos, Austrália, Canadá e Reino Unido devem ser registrados nacionalmente para o monitoramento de baixa contagem de glóbulos brancos).
Então, o que é um antagonista do receptor de adenosina A2a oral?
Um antagonista é um medicamento que se liga e bloqueia a ativação de um receptor particular.
Na superfície de uma célula, existem muitos receptores que atuam como interruptores para certos processos biológicos a serem iniciados. Os receptores vão esperar uma proteína para vir e ativá-los ou, em alternativa, bloqueá-los. Os ativadores são chamados de agonistas, enquanto os bloqueadores são antagonistas.
Agonistas e antagonistas
Agonista versus antagonista.
O antagonista do receptor da adenosina A2a são fármacos que se ligam e bloqueiam (como sugere o rótulo na embalagem) o receptor adenosina A2a:
A adenosina liga-se ao receptor da adenosina A2a. A adenosina é um produto químico importante no corpo, pois ajuda na transferência de energia celular. Faz isso formando moléculas como adenosina trifosfato (ATP) e adenosina difosfato (ADP). A adenosina também desempenha um papel na sinalização de várias vias biológicas que faz pela ligação a um dos 4 subtipos diferentes do receptor de adenosina. Todos os subtipos de receptores de adenosina (A1, A2a, A2b e A3) são receptores acoplados a proteínas G.
Quais são os receptores acoplados a proteína G?
Quando a adenosina se liga a um receptor de adenosina, essa ação ativa um processo (ou múltiplos processos) associado a esse receptor particular. Alguns desses processos aumentam a atividade de uma proteína chamada adenilato ciclase, enquanto a ligação a outros receptores de adenosina pode diminuí-la. Esta atividade está conectada a proteínas G que estão associadas a esse receptor particular.
Você provavelmente nunca ouviu falar de receptores acoplados a proteína G, mas eles envolvem cerca de 4% do DNA produtor de proteína em cada célula do seu corpo. Eles são um mecanismo muito comum para fazer coisas dentro das células. Quando a adenosina se liga a um dos quatro receptores e eles se ativam, a parte da estrutura do receptor dentro da célula enviará um sinal através de um mensageiro (chamado de proteína G).
Existem duas vias primárias de mensagens envolvendo a proteína G em receptores acoplados a proteína G:
a via de sinal cíclico de adenosina monofosfato (cAMP)
a via do sinal de fosfatidilinositol
A ativação de adenosina de um de seus receptores acoplados à proteína G afeta o nível de AMPc nas células alvo. O cAMP continua a ativar outras vias, como os canais de cálcio que aumentam a quantidade de cálcio que entra em uma célula.
Através deste processo, a adenosina é conhecida por reduzir os níveis de inflamação (clique aqui para ler mais sobre isso). Tanto, de fato, que a adenosina foi proposta como tratamento para pacientes sépticos (clique aqui para ler mais sobre isso). Assim, ao bloquear os receptores de adenosina com um antagonista, pode-se aumentar a chance de sepsis.
Mas como Tozadenant tem efeito em Parkinson?
Os receptores de adenosina A2a são muito abundantes no estriado tanto do roedor como dos cérebros humanos. O estriado é a região do cérebro onde a maior parte da dopamina é liberada. Os receptores de adenosina A2a se sentam ao lado dos receptores de Dopamina e os pesquisadores perceberam que os receptores de Adenosina A2a funcionam de maneira ativa as ações dos receptores de Dopamina. Ou seja, a ligação da adenosina ao receptor de adenosina A2a reduz a atividade do receptor de dopamina no estriado. Esta observação levou à hipótese de que um antagonista do receptor da adenosina A2a poderia efetivamente aumentar a atividade de terapias dopaminérgicas (como L-dopa), bloqueando a atividade inibitória do receptor de adenosina A2a. Assim, um antagonista do receptor de adenosina A2a em combinação com L-dopa poderia ajudar a aliviar os sintomas motores de Parkinson.
E essa idéia parece funcionar: nos modelos de roedores e primatas de Parkinson, quando os antagonistas dos receptores de adenosina A2a foram administrados sozinhos (em monoterapia), eles demonstraram apenas atividade marginal (clique aqui e aqui para ler mais sobre isso), mas quando administrado com L -dopa, eles foram capazes de potencializar significativamente o efeito do tratamento dopaminérgico.
E essas descobertas levaram a ensaios clínicos de antagonistas de receptores de adenosina A2a para Parkinson.
Qual a pesquisa clínica realizada no Parkinson com Tozadenant?
Houve uma série de ensaios clínicos que analisam vários antagonistas dos receptores A2A da adenosina, como Istradefylline. Aqui estariam focados apenas em Tozadenant (Clique aqui e aqui para ler mais sobre os outros antagonistas de receptores de Adenosina A2a em ensaios clínicos de Parkinson).
Título: Tozadenant (SYN115) em pacientes com doença de Parkinson que apresentam flutuações motoras na levodopa: fase 2b, duplamente cego, estudo randomizado.
Autor: Hauser RA, Olanow CW, Kieburtz KD, Pourcher E, Docu-Axelerad A, Lew M, Kozyolkin O, Neale A, Resburg C, Meya U, Kenney C, Bandak S.
Revista: Lancet Neurol. 2014 Ago; 13 (8): 767-76.
PMID: 25008546 (Este artigo é ABERTO ACESSO se você quiser lê-lo, Veja direto na Fonte)
Neste estudo clínico, os pesquisadores realizaram um ensaio clínico internacional, multicêntrico, fase IIb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo, determinando a dose de Tozadenant (uhe, diga que o lote três vezes é muito rápido). A droga foi testada em 420 pessoas tratadas com levodopa com Parkinson (média de idade de 63 · 3 anos, duração média da DP: 8 · 7 anos) que apresentaram flutuações motoras (pelo menos 2 a 5 horas de “off” por dia). Os participantes foram aleatoriamente designados para receberem Tozadenant 60, 120, 180 ou 240 mg (ou um placebo combinado) duas vezes ao dia por 12 semanas.
Um total de 337 pessoas completaram o tratamento do estudo e os resultados sugeriram que Tozadenant (com 120 ou 180 mg duas vezes ao dia) era geralmente bem tolerado e era efetivo na redução do tempo de “off”.
Agora é interessante notar que 6 participantes morreram durante este estudo (todos os quais estavam recebendo Tozadenant). Duas das mortes foram consideradas possivelmente relacionadas ao medicamento do estudo, duas provavelmente não estavam relacionadas e duas não relacionadas à droga. Duas das mortes (uma cada uma nos grupos de 60 e 180 mg duas vezes por dia) foram associadas à Sepsis. Dado o tamanho do estudo (400+ pessoas), no entanto, nem o comitê independente de monitoramento de dados nem um painel independente de especialistas que revisaram os dados no final do estudo encontraram uma relação entre Tozadenant e as mortes.
E o que o estudo clínico atual envolve?
A Acorda realmente tem dois ensaios clínicos de fase III para Tozadenant.
Após os resultados interessantes do ensaio clínico de Fase IIb, a Acorda criou um ensaio de Fase III em que Tozadenant está sendo auto-administrado por 24 semanas (juntamente com os outros medicamentos para Parkinson do participante). O teste está comparando duas doses de Tozadenant (60 mg e 120 mg) e comparando-o ao placebo, e está avaliando melhorias na função motora e na vida diária em pessoas com Parkinson. Os resultados do ensaio (julgamento) são esperados no primeiro trimestre de 2018.
E, além do primeiro ensaio (julgamento) de Fase III, a Acorda está executando um estudo de segurança aberto aberto a longo prazo que começou em abril de 2017. Este teste é determinar a segurança das pessoas com Parkinson usando Tozadenant por longos períodos de tempo.
Então o que tudo isso significa?
Algo errado em um ensaio clínico é ruim. E a agranulocitose e a sepse são situações médicas muito graves - neste caso particular, infelizmente, cinco pessoas que se ofereceram para participar desses testes morreram. Este definitivamente não é um problema menor. E a Acorda agora está em discussão com a placa de monitoramento de segurança de dados independente (DSMB) dos ensaios (julgamentos) e funcionários da US FDA.
Mas o ponto desta publicação é que não devemos entrar em pânico ao ler as manchetes dos meios de comunicação e apressar-se a retirar essa droga.
Tozadenant poderia potencialmente ser muito útil para o Parkinson e pode exigir apenas uma seleção de participantes mais cuidadosa e melhor monitoramento. Embora seja extremamente lamentável que pessoas tenham morrido neste ensaio clínico, também seria lamentável se este episódio faz com que as pessoas com doença de Parkinson tenham medo de se voluntariar para um ensaio clínico baseado em manchetes de mídia de massa.
A Acorda e a FDA vão investigar e rever a situação, e veremos o que acham. Esperemos que eles possam identificar os fatores de risco associados aos indivíduos que faleceram e o ensaio (julgamento) geral poderá continuar.
NOTA EDITORIAL: A Acorda Therapeutics Inc é uma empresa de capital aberto. Dito isto, o material apresentado nesta página não deve, em caso algum, ser considerado um conselho financeiro. Qualquer ação tomada pelo leitor com base na leitura deste material é da exclusiva responsabilidade do leitor. A Acorda Therapeutics Inc não solicitou que este material seja produzido, nem o autor tenha contatos com a empresa ou partes associadas. Esta publicação foi produzida apenas para fins educacionais. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science of Parkinsons, matéria com vários links, imagens e gráficos explicativos.
Isto poderia ter acontecido com qualquer um de nós, se tivéssemos nos EUA e nos voluntariássemos.
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