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| O estresse oxidativo desempenha um papel importante na perda de células cerebrais que ocorre na doença de Parkinson. Agora, os cientistas têm a mira em uma proteína que inibe uma das proteções naturais do corpo contra ela. Na foto, o Dr. Bobby Thomas, neurocientista do Departamento de Farmacologia e Toxicologia do Colégio Médico da Geórgia, na Universidade de Augusta. Crédito: Phil Jones, Fotógrafo sênior, Universidade de Augusta |
O bloqueador é Bach1, uma proteína e um fator de transcrição que pode transformar genes fora e em frente - em sua maioria fora - e mantém inativo cerca de 200 genes que poderiam proteger células cerebrais que são destruídas em Parkinson.
A maneira como é suposto funcionar é que os altos níveis de estresse oxidativo, que resultam do uso de oxigênio, mas crescem perigosamente elevados em condições como Parkinson, ativam a proteína Nrf2, que por sua vez, ativa esses genes.
Mas a sinergia está fora nesta doença onde o estresse oxidativo e os níveis de Bach1 estão aumentando, então a capacidade de lidar com o estresse provavelmente é baixa.
"O que estamos tentando fazer é recuperar o equilíbrio porque nesta doença, o equilíbrio está perdido", diz o Dr. Bobby Thomas, neurocientista do Departamento de Farmacologia e Toxicologia do Colégio Médico da Georgia da Universidade de Augusta. "Uma maneira de fazer isso é tirando Bach1 da equação".
Thomas recentemente recebeu uma doação de $ 1.96 milhões do National Institutes of Health para prosseguir este novo objetivo de tratamento para uma doença cerebral degenerativa que é diagnosticada em cerca de 60.000 americanos por ano. Suas descobertas até agora incluem mostrar que remover Bach1 protege animais de laboratório do Parkinson.
Nrf2 é tipicamente encontrado essencialmente inativo, ligado a uma proteína chamada Keap1 na porção fluida da célula chamada citosol. O estresse oxidativo alerta Keap1 para liberar Nrf2, que se move para o núcleo celular, onde pode ativar cerca de 200 genes neuroprotetores. Mas primeiro Bach1 deve sair do caminho.
Bach1 está sentado nas regiões reguladoras, chamados elementos de resposta antioxidante, ou AREs, desses genes, impedindo eficazmente esses protetores inatos do estresse oxidativo, diz Thomas. Enquanto Bach1 deve se mover, neste cenário, o alto estresse oxidativo do Parkinson parece superar a regulação positiva de Nrf2. Então, Thomas e sua equipe estão removendo Bach1 da equação com uma droga e com manipulação de genes.
Nos camundongos, eles mostraram que quando eles diminuem o Bach1, ele induz a ativação constante de ARE e de genes não-ARE que também parecem proteger o cérebro e podem fornecer ainda mais novos alvos de tratamento. A nova concessão do NIH está permitindo que eles aprendam mais sobre os mecanismos neuroprotetores liberados quando Bach1 desaparecer.
A habilidade parece significativa. A exclusão de Bach1 protege mesmo contra a neurotoxina usada para criar modelos animais da doença. Agora eles estão explorando o papel que Bach1 desempenha na morte de neurônios por esta neurotoxina, MPTP. Eles também estão observando o que Bach1 contribui para uma forma genética de Parkinson, na qual a proteína alfa-sinucleína, que ocorre no cérebro saudável, também se torna neurotóxica. Wads de alfa-sinucleína, chamados de corpos de Lewy, encadernam as obras de neurônios e células de suporte e são uma marca registrada da doença.
Nos animais de laboratório faltando Bach1, a equipe de Thomas viu drogas que ativam diretamente o Nrf2, levam a expressão dos bons genes ainda maiores. Um achado bastante surpreendente que Thomas também está explorando é que quando Bach1 e Nrf2 são ambos eliminados, os bons genes, de alguma forma, ainda são ativados, proporcionando mais evidências de que outros genes também devem estar envolvidos, o que pode proporcionar alvos ainda mais novos, diz ele. Seu laboratório documentou, por exemplo, uma importante regulação positiva de uma variedade de genes protetores e downregulation de outros, como o fator alfa de necrose tumoral, que promovem a inflamação e, finalmente, criam mais estresse oxidativo.
É claro que algum mecanismo compensatório natural está funcionando mesmo quando a doença está ocorrendo, diz ele, porque, pelo menos nos cérebros pós-morte dos pacientes de Parkinson, há uma elevação significativa da Nrf2 na pequena porcentagem de células cerebrais que sobrevivem.
"Isso diz que as células capazes de produzir níveis elevados de Nrf2 podem sobreviver", diz Thomas. Eles não sabem se, pelo menos, parte do problema no Parkinson é que níveis altos de Bach1 impedem que a via Nrf2 seja ativa. Curiosamente, eles também têm evidências de que não pode demorar muito Nrf2 para transformar mais células em sobreviventes. Pelo menos em modelos animais e células humanas em cultura, os níveis de Nrf2 não mudam significativamente com a exclusão do gene Bach1, mas a expressão dos genes antioxidantes a jusante definitivamente o faz.
"Isso diz que talvez não precisemos de muito Nrf2 para ser expressado, talvez apenas uma quantidade basal seja suficiente", diz Thomas.
A atividade da via Nrf2 tende a diminuir lentamente com a idade e seu declínio é conhecido para acelerar em Parkinson, não apenas nos neurônios produtores de dopamina que ajudam a controlar o movimento voluntário, mas também nos astrocitos, outro tipo de célula cerebral que ajuda a nutrir e proteger eles. Outros mostraram uma regulação positiva de Nrf2 em astrocitos sozinhos, impedindo os neurônios de morrerem.
"Os cientistas mostraram que se você sobreexpressa artificialmente Nrf2 em astrocitos, você pode proteger os neurônios dopaminérgicos de morrerem. Estamos fazendo uma pergunta semelhante: você pode proteger neurônios dopaminérgicos se você inibir Bach1 nos astrócitos?" Diz Thomas.
A inibição de Bach1 mostrou benefícios potenciais em uma ampla gama de problemas, desde lesões da medula espinhal até aterosclerose e infecções cerebrais, mas Thomas está entre os primeiros a explorar seu potencial em Parkinson. Seu trabalho anterior financiado pela Fundação Michael J. Fox ajudou a estabelecer Bach1 como um alvo potencial.
Enquanto a ativação do Nrf2 não é um objetivo novo para os cientistas, o campo procurou principalmente fazê-lo interferindo com sua relação com Keap1. Mas até à data, essas terapias alteraram Keap1, que estão envolvidas em manter muitas proteínas onde elas são necessárias na célula e levam algumas para o lixo quando não são.
"Quando a função Keap1 é alterada, você está comprometendo outras proteínas que precisam ser excluídas das células, o que leva ao acúmulo tóxico na célula para que ela morra de qualquer maneira", diz ele. "Estamos substituindo esta via Keap1 / Nrf2". Mas ele observa que ele está entre aqueles que ainda seguem maneiras de interromper a conexão Keap1 / Nrf2 sem prejudicar Keap1.
Thomas também observa que nossos neurônios hiperativos de produção de dopamina possuem uma propriedade inerente que produz espontaneamente oxidação na presença de oxigênio, o que contribui para a já alta carga oxidativa e torna essas células cerebrais particularmente vulneráveis.
Cerca de 10% das corridas de Parkinson em famílias. A maioria dos casos é provavelmente o resultado de fatores ambientais, como exposição a pesticidas e genética. O envelhecimento é um importante fator de risco.
Thomas e seus colegas relataram no The Journal of Neuroscience em junho de 2016 que o metabolito de um medicamento usado para tratar a esclerose múltipla é mais direto para Nrf2, potencialmente reduzindo efeitos colaterais como diarréia, náuseas, vômitos e infecção cerebral induzida pelo medicamento original. O fármaco original, o fosfato de dimetilo e seu metabolito, o fosfato de monometilo, diminuem significativamente a perda de neurônios produtores de dopamina no cérebro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical Xpress.
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