(MRC DTP) Atenuação da neuroinflamação induzida pela radioterapia e toxicidade através da inibição dos componentes da via de reparação do dano do DNA: mecanismos biológicos e potencial terapêutico

Um componente comum de muitas condições neurológicas é a neuroinflamação. Estudos sugeriram uma ligação causal entre neuroinflamação e neurodegeneração em múltiplas doenças, incluindo doença de Alzheimer, Parkinson e esclerose múltipla. A neuroinflamação ocorre após o acidente vascular cerebral e também é observada como uma das seqüelas dos eventos provocados após a irradiação do tecido cerebral durante o tratamento do câncer. Nos cancros do cérebro e da cabeça e pescoço, a radioterapia (RT) é usada com intenção curativa. No entanto, durante o tratamento, volumes significativos de cérebro normal também são irradiados. Consequentemente, enquanto a RT prolonga a sobrevivência do paciente, ela também pode levar a uma deterioração irreversível e progressiva da função cognitiva com efeitos devastadores na qualidade de vida. Múltiplos processos têm sido associados à neurotoxicidade induzida por RT. No entanto, mediadores específicos e relações temporais entre as respostas biológicas permanecem obscuros. A poli (ADP-ribose) polymerase (PARP) é um componente chave da resposta ao dano do DNA (DDR) e um alvo validado para a terapia anticancerígena. Dados recentes em acidentes vasculares cerebrais e trauma cerebral sugerem que a ativação PARP é prejudicial após a lesão. De fato, em modelos experimentais de AVC, a inibição de PARP pode ter impacto positivo no resultado. Existe a possibilidade de que a inibição de PARP possa mitigar os efeitos adversos de RT no cérebro normal. Esta proposta de doutorado visa investigar respostas biológicas após RT cerebral usando modelos de roedores e avaliar o potencial de inibidores de PARP clinicamente relevantes para melhorar a neurotoxicidade. O projeto tem três pacotes de trabalho, com o objetivo de 1) Definir a relação temporal entre a ativação de PARP, neuroinflamação e eventos de células e células celulares associadas à neurotoxicidade induzida por RT; 2) Avaliar o potencial dos inibidores da PARP para mitigar a neuroinflamação e a patologia a jusante; 3) Traduzir atenuação da neuroinflamação / neurodegeneração para benefício terapêutico avaliando o impacto no comprometimento cognitivo através de estudos comportamentais. O trabalho inicial irá basear-se em dados-piloto que avaliem a neuroinflamação do cérebro ao longo do tempo, usando a imagem baseada em tomografia por emissão de pósitrons não-invasiva (PET) com base na base do marcador neuroinflamatório [18F-DPA714]. Estudos preliminares revelaram aumento da [18F-DPA714] pós-cérebro RT. Estes dados serão confirmados com a validação cruzada da absorção [18F-DPA714] com análises de tecidos que avaliam as alterações celulares e biológicas associadas à neuroinflamação e à neurodegeneração. O efeito protetor da inibição de PARP será avaliado investigando se a inibição de PARP altera a resposta celular observada no tecido cerebral irradiado sugestivo de neuroproteção. O resgate do fenótipo será então traduzido para uma medida de resultado clínico relevante avaliando o impacto da inibição de PARP em comportamentos sutis que são indicativos da função cognitiva. A principal relevância da tradução é que os inibidores de PARP têm o potencial de proteger o tecido normal, ao mesmo tempo que aumenta a resposta do tumor: uma mudança gradual em qualquer combinação de terapia com RT molecular. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Findaphd.