Como funcionam os medicamentos de levodopa?

Oct 9 - Nós examinamos a ciência por trás dos medicamentos baseados em levodopa disponíveis hoje e descobrimos como você pode ajudar a desenvolver melhores medicamentos.

Levodopa foi descoberta na década de 1960, hoje ainda é um dos principais medicamentos utilizados para tratar os sintomas de Parkinson em todos os estágios da doença. Mas quando a levodopa foi descoberta originalmente, houve uma série de problemas com a droga. Embora a medicação pudesse funcionar para aliviar alguns dos sintomas motores da Parkinson, ela teve que ser tomada em doses muito grandes e causou que as pessoas sentissem náuseas. Tanto que a tomada da medicação era insuportável e os sintomas não tratados de Parkinson eram preferíveis.
Como a levodopa é o padrão-ouro na medicação de Parkinson, como os pesquisadores superaram essas questões? Isso foi feito para melhorar a forma como esse medicamento funciona nos últimos 50 anos?

Obtendo mais levodopa no cérebro
Levodopa funciona substituindo a dopamina, mensageiro químico que as células cerebrais na substância nigra já não estão fazendo. Então, a primeira questão é por que as pessoas não podem simplesmente tomar dopamina? A resposta envolve uma barreira, chamada de barreira hematoencefálica, que ajuda a proteger o cérebro de bactérias e vírus que podem ter entrado no nosso sangue. Esta barreira impede a dopamina de passar, o que significa que não pode entrar no cérebro.

Felizmente, a levodopa pode atravessar a barreira hematoencefálica e, como é um "precursor" da dopamina, o corpo pode transformá-la em dopamina. Quando alguém toma um comprimido de levodopa, a idéia é que ela viaja para o cérebro onde as células podem transformá-la em dopamina.
Mas, quando um comprimido de levodopa é engolido, a droga não faz o seu caminho diretamente para o cérebro onde é necessário. É absorvido no intestino delgado e entra na corrente sanguínea. A partir daí, o sangue leva a droga ao redor do corpo. E é aqui que os primeiros comprimidos de levodopa tiveram seus efeitos indesejados.

Fora do cérebro, nossos corpos contêm proteínas que quebram a levodopa. Isso significa que grande parte da droga (cerca de 60-80%) é desativada antes mesmo de ter a chance de entrar no cérebro. A primeira dessas proteínas, chamada DOPA descarboxilase, é a proteína que transforma levodopa em dopamina. Dentro do cérebro, esta proteína é vital para a droga funcionar, mas quando a levodopa é transformada em dopamina fora do cérebro, faz com que as pessoas sintam náuseas.

Para contrariar isso, os medicamentos de hoje para Parkinson combinam levodopa com outras drogas - como a carbidopa, que bloqueia a DOPA descarboxilase fora do cérebro - que interrompe essa quebra, permitindo que mais levodopa entre no cérebro e reduzindo os efeitos colaterais da dopamina em nossos corpos fora do cérebro.

Levodopa foi combinada pela primeira vez com outras drogas na década de 1970, e as primeiras medicações de levodopa-carbidopa (nome comercial Sinemet) foram comercializadas em 1975. Mais tarde, a atenção foi transformada em COMT, outra proteína que quebra a levodopa fora do cérebro e drogas como entacapone (nome comercial Comtess) e tocalpone (nome comercial Tasmar) foram desenvolvidos para bloquear COMT e permitir que mais levodopa entre no cérebro.

Os ensaios de controle randomizado mostraram que os comprimidos de levodopa-carbidopa tomados com entacapone ou tocalpone podem ajudar a reduzir as flutuações dos sintomas motores, embora não tenham efeitos colaterais, e esses medicamentos individuais estiveram no mercado desde o final da década de 1990. A entacapona já foi feita em medicamentos combinados, onde esta droga está na mesma tabela que levodopa e carbidopa (por exemplo, Stalevo ou Sastravi).

Fazendo dopamina em volta
Uma vez que a levodopa está no cérebro pode ser convertida em dopamina. A dopamina desempenha uma função vital permitindo que células cerebrais na substância negra se comuniquem, para fazer isso, as células cerebrais liberam esse "neurotransmissor" para um espaço entre as células chamada sinapse. Outro truque para o tratamento da doença de Parkinson é garantir que a dopamina aumente o maior tempo possível neste espaço, onde pode continuar a funcionar. Para fazer isso, os pesquisadores desenvolveram drogas que interromperam a dopamina que foi liberada para as sinapses sendo recicladas.

A proteína COMT, além de estar fora do cérebro, que leva levodopa a entrar, também é encontrada no cérebro. Aqui tem uma função adicional para reciclar a dopamina. Como a tocalpona pode atravessar a barreira hematoencefálica, esta droga também pode bloquear COMT no cérebro e permitir que a dopamina fique por mais tempo.

O segundo tipo de proteína que recicla a dopamina é MAO-B. Enquanto as drogas que agem para bloquear a MAO datam da década de 1950, não foi até a década de 1970 que pesquisadores em Viena descobriram que um medicamento chamado selegilina poderia ser usado em Parkinson.

Selegilina bloqueou especificamente um dos dois tipos de MAO (a variedade B) e, em 1975, o primeiro artigo sobre o efeito da selegilina em Parkinson foi publicado. Foi 1993, quando este medicamento (nome comercial Eldepryl) tornou-se o primeiro fármaco inibidor de MAO-B a ser disponibilizado no Reino Unido para o tratamento de Parkinson, 3 anos antes de ser disponibilizado nos EUA.

Desenvolver novos e melhores medicamentos
Os medicamentos à base de levodopa que temos hoje são melhores do que nunca. Além de drogas combinadas, temos comprimidos de liberação prolongada que funcionam mais tempo, enquanto formulações como Duodopa podem ajudar a controlar os sintomas de Parkinson avançado quando todos os outros tratamentos pararam de funcionar.

Apesar de suas limitações, os pesquisadores encontraram maneiras de maximizar o benefício da levodopa, melhorando o controle de sintomas por mais tempo, limitando seus efeitos colaterais. No entanto, à medida que mais células cerebrais são perdidas ao longo do tempo, doses maiores e mais drogas são necessárias para alcançar o mesmo controle de sintomas, e isso significa mais efeitos colaterais. E nenhum desses medicamentos pode retardar a progressão do Parkinson.

Mas pesquisadores de todo o mundo estão trabalhando para mudar isso. E há uma série de ensaios clínicos de tratamentos novos e potencialmente melhores que acontecem no momento, que você pode ler aqui:

O que está em preparação para a doença de Parkinson? O progresso fenomenal no laboratório nos últimos 20 anos produziu novos tratamentos potenciais que estão sendo testados em ensaios clínicos agora.

Com um esforço focado, ao lado da orientação e apoio da comunidade de Parkinson, estamos avançando. Mas para tornar esses novos tratamentos realidade, precisamos que todos se envolvam. Desde a formação da pesquisa até a participação em estudos de pesquisa para se tornar um Voluntário de Pesquisa, é possível que qualquer pessoa na comunidade de Parkinson se envolva na pesquisa.

Então, se você estiver interessado em descobrir essas oportunidades ou simplesmente quiser se manter conectado com as últimas pesquisas, a Rede de Apoio à Pesquisa é para você. Saiba mais e inscreva-se hoje:

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Este blog não é um conselho de saúde. Você sempre deve consultar um profissional de saúde qualificado ou especialista antes de fazer qualquer alteração em seus medicamentos ou estilo de vida. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medium.