Parkinson: prever o risco e a progressão

Dois estudos sobre o risco e progressão de Parkinson

2015/08/12 - Dois artigos publicados esta semana focam questões fundamentais na doença de Parkinson: os pesquisadores podem prever quem irá desenvolver a doença, e uma vez que seja diagnosticada, como ela vai evoluir?

Um, publicado no Lancet Neurology, descreve um modelo de previsão com base num algoritmo de combinação genética, discriminação olfactiva, e outros factores que identificaram a doença de Parkinson, com uma sensibilidade de 83% e especificidade de 90%.

O outro, publicado no JAMA Neurology, identificou três subtipos distintos da doença que podem ajudar os médicos a determinar quais pacientes terão progressão mais rápida.

David Standaert, MD, PhD, da Universidade do Alabama em Birmingham, disse que os estudos promovem uma mudança fundamental na maneira como especialistas veem a doença de Parkinson. Até recentemente, ele explicou, a doença era vista principalmente como um distúrbio motor que envolve tremor, lentidão e rigidez. Mas o trabalho na última década mudou esse ponto de vista, reconhecendo o papel de outros sintomas como disfunção olfativa, distúrbios do sono e comprometimento cognitivo.

Os dois estudos, disse ele, exploram esse novo paradigma de maneiras diferentes. Enquanto o paper do JAMA analisa aspectos não-motores para classificar diferentes tipos de Parkinson, o jornal Lancet usa aspectos motores para identificar a doença muito cedo.

"Estes levam à ideia de sintomas "pré-motores da doença de Parkinson", disse Standaert Medidagem Today. "Podemos diagnosticar o Parkinson, sem quaisquer sintomas motores? Podemos tratá-lo antes que os sintomas apareçam? Além disso, o que acontece com tratamentos direcionados especificamente para os aspectos não-motores? Estes causam um monte de morbidade, especialmente os sintomas cognitivos".

Predizer o risco de Parkinson
Os pacientes são geralmente diagnosticados com Parkinson em seus estágios mais avançados, embora os processos patológicos que o causam começam anos ou até mesmo décadas antes dos sintomas motores se tornarem aparentes. Os investigadores suspeitam que as terapias modificadoras da doença, uma vez desenvolvida, será mais útil se forem dadas no início do jogo.

Para tentar desenvolver um meio de identificar os estágios iniciais da doença, Andrew Singleton, PhD, do Instituto Nacional sobre Envelhecimento, e seus colegas, desenvolveram um algoritmo preditivo que incorporou genética juntamente com seletos fatores não-motores: discriminação olfativa, história familiar, idade e sexo.

O escore de risco genético foi baseado em 30 variantes identificadas em estudos de associação do genoma.

O modelo foi derivado a partir de dados do estudo de “Progressão iniciativa marcador de Parkinson” (PPMI), num total de 367 doentes recentemente diagnosticados com Parkinson e 165 controles saudáveis.

Singleton e colegas descobriram que seu modelo identificou corretamente os pacientes de Parkinson com uma sensibilidade de 83% e 10% erroneamente classificada de controles como tendo Parkinson para uma especificidade de 90%.
Eles disseram que o teste foi validado em vários conjuntos de dados, totalizando 825 pacientes com Parkinson e 261 controles, incluindo o Programa de Biomarkers da doença de Parkinson, Estudo de Risco Associado ao Parkinson, o conjunto de dados da 23andMe, Estudo Longitudinal de Biomarcadores na doença de Parkinson e o Centro de Pesquisa de Excelência Morris Udall, de Parkinson.

Finalmente, Singleton e seus colegas testaram seu modelo em pacientes que tinham exames de imagem, sem evidência de deficit dopaminérgico (SWEDD). Eles descobriram que quatro dos 17 pacientes que seu modelo classificou como tendo a doença de Parkinson foram convertidos para doença manifesta dentro de um ano, em comparação com apenas uma dos 38 pacientes que não foram classificados como tendo Parkinson por seu teste.

"Se o modelo também pode identificar indivíduos com pródromo ou doença pré-clínica de Parkinson em coortes prospectivas, poderia facilitar a identificação de biomarcadores e intervenções", escreveram eles.

Standaert observou que a "coisa mais impressionante sobre este estudo ... é que os dados sobre a função olfativa são um poderoso preditor, e este é certamente um aspecto não-motor."

Samuel Goldman, MD, MPH, da Universidade da Califórnia em San Francisco, alertou num editorial de acompanhamento que se os resultados foram aplicados à população em geral a idade de 60 e acima, o valor preditivo de um teste positivo seria apenas cerca de 15%.

"O que é mais impressionante sobre estes resultados é o quão bem o comprometimento olfatório foi capaz de distinguir entre os casos de doença e controles de Parkinson, e quão pouco foi acrescentado pelo escore de risco genético", escreveu Goldman.

Embora seja um "excitante área de pesquisa", observou Goldman, os futuros modelos precisam ser testados usando modelos prospectivos que seguem longitudinalmente pacientes de alto risco para ver quem realmente desenvolve a doença.

Prevendo a Progressão
Evidências sugerem que a doença de Parkinson é heterogênea, tanto em apresentação clínica e no prognóstico, assim que poderia ser útil ter bem caracterizados e distintos subtipos para compreender melhor os mecanismos da doença subjacente, para prever o curso da doença, e para projetar estratégias de gestão mais eficientes, segundo os autores do paper da JAMA Neurology escreveram.

Ronald Postuma, MD, da Universidade McGill, e colegas realizaram uma análise de cluster em 113 pacientes com doença de Parkinson idiopática rastreados prospectivamente em duas clínicas de distúrbios do movimento em Montreal. Após uma média de acompanhamento de 4,5 anos, eles tinham dados sobre 76 pacientes.

Em última análise, eles descobriram três principais subtipos da doença: principalmente motor / progressão lenta, difusas / maligno, e intermediários.

Em pacientes com sintomas principalmente motor / lenta progressão, o tremor era proeminente, houve uma prevalência moderada de comprometimento cognitivo leve (MCI), sintomas autonômicos leves, uma baixa prevalência de distúrbio comportamental do sono REM (RBD), e não hipotensão ortostática. Este grupo tinha o curso da doença mais favorável com o menor agravamento ao longo do período de estudo.

Aqueles no difuso / grupo maligno tiveram uma alta prevalência de hipotensão ortostática, MCI, e RBD, e sintomas autonômicos e motores graves, incluindo distúrbios da marcha e quedas frequentes. Eles tiveram a taxa de progressão mais rápida e maligna de todos os grupos.

Finalmente, aqueles na categoria intermédia caíram entre esses dois extremos. Eles tiveram hipotensão ortostática, mas não MCI e só RBD moderadamente frequentes. Outros sintomas motores foram moderados, e eles tiveram progressão moderada.

Com base nas suas conclusões, Postuma e colegas recomendaram que os médicos devem selecionar pacientes de Parkinson para a sua hipotensão ortostática, MCI, e RBD, uma vez que "esses recursos não-motores identificam uma difusa / subgrupo de pacientes maligno ... para quem a taxa de progressão mais rápida pode ser esperada."

Num editorial acompanhante, Mya Caryn Schiess, MD, e Jessika Suescun, MD, da Universidade do Texas, concordaram que os resultados "fornecem uma razão convincente para todos os clínicos efetuarem a triagem dos pacientes com doença de Parkinson em visitas iniciais para hipotensão ortostática, disfunção cognitiva e distúrbios do sono, a fim de prever o prognóstico e adequar a um regime de gestão".

Eles acrescentaram que os resultados ainda precisam ser validados numa coorte independente e deve ser correlacionada com a "imagem, genética, sangue e marcadores moleculares no líquido cefalorraquidiano e outros marcadores biológicos de progressão da doença. A heterogeneidade multifacetada expressa na doença de Parkinson pode realmente refletir um espectro de doenças Parkinsonianas em vez de uma doença altamente variável."

Daniel Weintraub, MD, da Universidade da Pensilvânia, que não esteve envolvido no estudo, disse ao MedPage Today que os resultados "adicionam à literatura ... que uma variedade de sintomas não-motores estão associados a um curso mais agressivo na doença de Parkinson."

"Não sei se isso tem implicações para o tratamento", acrescentou, "a menos que possamos mostrar que o tratamento desses sintomas não motores altera o curso da doença, de alguma forma." (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Med Page Today.