Tuesday 11 August 2015 - Pesquisadores em luta para compreender o que acontece dentro das células do cérebro de pessoas com doença de Parkinson estão perplexos com um mistério que se desenrola como a doença progride. Por que é que um grupo de neurônios decai enquanto um grupo semelhante nas proximidades permanece incólume?
Nova pesquisa descobre duas proteínas que aparecem por proteger as células do cérebro mais afetadas pela doença de Parkinson.
Responder a esta pergunta pode levar a novas formas de tratar uma doença cerebral devastadora - que gradualmente corrói a capacidade de andar, falar e viver uma vida independente - e atualmente incurável.
Uma resposta é oferecida num estudo publicado na revista Nature Neuroscience. Ali, uma equipe da Rockefeller University e da Universidade de Colúmbia, em Nova Iorque, descreve o encontro de duas proteínas que podem desempenhar um papel fundamental na progressão da doença de Parkinson.
As duas proteínas - SATB1 e ZDHHC2 - parecem proteger as células do cérebro mais afetadas pela doença de Parkinson. Quando as proteínas tornam-se menos ativas, a doença se instala.
Os cientistas acreditam que as causas centrais da doença de Parkinson estão em torno do que são os chamados neurônios dopaminérgicos. Estas células liberam a molécula mensageira dopamina, uma substância química que é importante para o controle do movimento.
As células de libertação de dopamina mais afetadas pela doença de Parkinson estão localizados numa região do mesencéfalo chamado pars compacta da substância negra (SNPC). À medida que a doença progride, estas células deterioram-se gradualmente e morrem.
Os pesquisadores - cujo estudo se concentra em mudanças moleculares nas células de liberação de dopamina – sugerem que a sua descoberta possa levar a novos alvos para drogas que retardam a progressão da doença de Parkinson.
Os pesquisadores procuram “translatome" em oposição ao genoma
O estudo também é importante por outro motivo - o método de pesquisa molecular que a equipe usou para encontrar as duas proteínas.
Normalmente, quando os cientistas querem olhar para as mudanças moleculares que afetam a doença, eles usam sequenciamento genético para criar um perfil das variações na expressão gênica.
Mas perfil de expressão gênica não é uma ferramenta muito útil quando você está tentando identificar as alterações moleculares que ocorrem num determinado tipo de célula e focar os realmente importantes.
Além disso, os genes não atuam de uma forma simples - eles também regulam uns aos outros. Existem genes reguladores mestres que atuam como botões de controle, transformando outros genes em ligados e desligados, ou para cima e para baixo. No perfil de expressão gênica não é fácil falar sobre as alterações moleculares que surgem a partir da expressão gênica.
Para superar esta dificuldade, a equipa adaptou um método que alguns dos membros já vinha trabalhando - um que procura o "translatome", em oposição ao genoma - para encontrar as proteínas envolvidas em mudanças decorrentes de comunicação de genes reguladores mestre.
O translatome é a coleção completa de moléculas mensageiras que estão envolvidos com traduzir a informação genética do DNA e levá-la para locais onde as proteínas são feitas dentro das células.
Com ratos geneticamente modificados, a equipe capturou as mensagens genéticas sendo traduzidas em proteínas nos neurônios dopaminérgicos na região do mesencéfalo dos ratos.
Eles então compararam as interações de genes reguladores com seus genes-alvo no cérebro do rato, e usou esse mapa para interpretar as alterações que encontraram entre os ratos normais e aqueles com sintomas tipos de Parkinson.
O autor sênior Paul Greengard, professor de neurociência que dirige um laboratório da Rockefeller especializado na investigação de atividade molecular em células nervosas, diz:
"Dentro de uma célula nervosa que morre, os níveis de centenas de proteínas mudam. Algumas dessas mudanças são consequências, outros são causas. Propusemo-nos a encontrar o que causa a morte celular entre os neurônios."
Descoberta explica por que um grupo de células de dopamina é mais afetada
A sua nova abordagem ajudou a equipe a encontrar duas das moléculas reguladoras chamadas de mestre. O Prof. Greengard diz que a descoberta oferece uma "explicação inesperada a respeito de porque uma população de neurônios degenera no Parkinson, enquanto vizinhos semelhantes não sofrem com o mesmo grau de degeneração."
Embora os neurônios produtores de dopamina do SNPC são as mais afetadas pela doença de Parkinson, há um outro grupo de neurônios produtores de dopamina na outra região chamada área tegmental ventral (VTA), que é menos afetado.
A equipe descobriu que as duas proteínas SATB1 e ZDHHC2 são mais abundantes nos neurônios dopaminérgicos da SNPC do que no VTA.
Quando os investigadores reduziram a abundância destas moléculas nos cérebros de ratinhos normais, eles observaram que foi seguido por uma degeneração rápida como observado na doença de Parkinson.
A equipe acredita que um perfil de expressão genética convencional não teria sido capaz de identificar as duas proteínas como principais fatores de proteção. Mesmo que elas continuem a ser expressas nos neurônios, a sua catividade de regulação cai e elas já não estimulam seus genes-alvo, diz o primeiro autor Lars Brichta, um associado de pesquisa sênior no laboratório de Greengard, que acrescenta:
"Nós observamos mais tarde alterações semelhantes em atividade nos cérebros dos doentes de Parkinson, particularmente aqueles nos estágios iniciais."
Os resultados também desafiam o pensamento atual sobre as origens moleculares da doença de Parkinson, onde acredita-se que os neurônios VTA são protegidos de alguma forma pelo decaimento visto em neurônios do SNPC. Mas, Greengard afirma:
"Numa contradição inesperada aos modelos atuais, as proteínas encontradas protegem o SNPC. Porque dopamina e seus metabólitos podem ser tóxicos, podemos especular que, no curso da evolução, SATB1 e ZDHHC2 surgem para proteger este conjunto específico de neurônios sensíveis de morte celular."
Como abertura de uma rota para novos tratamentos para a doença de Parkinson, a equipe acredita que a sua abordagem translatome pode também ser útil no estudo de outras doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinal, e doença de Huntington.
Enquanto isso, o Medical News Today mostra recentemente que uma droga para doença hepática poderia retardar a doença de Parkinson. Um artigo na revista Neurology, descreve como o ácido ursodeoxycholic (UDCA) - uma droga que tem sido muito utilizada para tratar a doença de fígado - tem efeitos benéficos sobre células nervosas da mosca da fruta com mutações no gene LRRK2, a causa hereditária mais comum da doença de Parkinson. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Medical News Today.
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