Proteína Trib3 é elevada na doença de Parkinson e faz mediação da morte neuronal em modelos da doença

29 July 2015 - Resumo

A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda progressiva de populações neuronais escolhidas, mas os genes que medeiam os processos pró-morte neurodegenerativa continuam a ser elucidados. Trib3 (tribbles pseudokinase 3) é um gene induzido por stress com atividade pró-apoptótica que foi anteriormente descrito como altamente ativado ao nível da transcrição em um 6-hidroxidopamina (6-OHDA) modelo celular de DP. Aqui, nós relatamos que Trib3 “imuno marcados” são elevados em neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNPC) de pacientes com DP humanos. A proteína Trib3 também é regulada positivamente em modelos celulares de DP, incluindo células PC12 neuronais e neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo ventral de ratos tratados com 6-OHDA, 1-metil-4-phenylpyridinium (MPP +), ou de fibrilas-sinucleína α (αSYN). Nos modelos de toxina, a Trib3 induzida é substancialmente mediada por fatores de transcrição CHOP e ATF4. A superexpressão da Trib3 é suficiente para promover a morte neuronal; inversamente, a queda da Trib3 protege as células PC12 neuronais, bem como neurônios ventrais dopaminérgicos do mesencéfalo de 6-OHDA, MPP +, ou αSYN. Mecanismo de estudos revelaram que a Trib3 interage fisicamente com Parkin, uma proteína cuja perda de função esteja associada com DP. A Trib3 elevada reduz a expressão Parkin em cultura de células; e no SNPC de pacientes com DP, os níveis Parkin são reduzidos num subconjunto de neurônios dopaminérgicos que expressam níveis elevados de Trib3. Perda de Parkin, pelo menos parcialmente medeia as ações pro morte do Trib3 em que o Parkin caiu em modelos DP celulares que suprime o efeito protetor de Trib3 com regulação negativa. Em conjunto, estas descobertas identificam Trib3 e suas vias reguladoras como alvos potenciais para suprimir a progressão da morte neuronal e degeneração na doença de Parkinson.

EXPOSIÇÃO DE SIGNIFICADO doença de Parkinson (DP) é o distúrbio do movimento neurodegenerativo mais comum. Os tratamentos atuais melhoram os sintomas, mas não a morte neuronal subjacente. Compreender os processos neurodegenerativos centrais na DP é um pré-requisito para a identificação de novos alvos terapêuticos e, em última análise, a cura desta doença. Aqui, descrevemos uma nova via que envolve a proteína Trib3 pró-apoptótica na morte neuronal associada à DP. Estas conclusões são apoiadas por dados de vários modelos celulares de DP e por imunocoloração de cérebros post-mortem de DP. Acima, Trib3 é induzida por factores de transcrição e ATF4 CHOP; e abaixo, a Trib3 interfere com a proteína associada Parkin pro sobrevivência da DP para mediar a morte neuronal. Estes resultados estabelecem esta nova via como um alvo terapêutico potencial e promissor para o tratamento da DP. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte:The Journal of Neuroscience.