sexta-feira, 28 de julho de 2017

Uma nova visão sobre a proteína da doença de Parkinson

Por Wallace Ravven
As manchas em uma célula de cromafina de rato primária viva representam vesículas de núcleo denso individuais ancoradas na membrana plasmática antes da exocitose. A sinucleína reduz o número de vesículas fundidas e aumenta a taxa daquelas que se fundem. Crédito: Robert Edwards lab
July 28, 2017 - Grupos anormais de certas proteínas no cérebro são uma característica proeminente da doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, mas o papel que essas mesmas proteínas podem desempenhar no cérebro normal é desconhecido.

Agora, uma nova pesquisa do neurocientista da UC San Francisco, Robert Edwards, descobriu o papel de uma dessas proteínas, conhecida como alfa-sinucleína, que há muito tem sido implicada na doença de Parkinson. Compreender como a alfa-sinucleína normalmente age, ele disse, pode fornecer pistas diretas sobre como ela pode falhar e pode indicar o caminho para prevenir ou gerenciar doenças, incluindo Parkinson.

Esta descoberta é a primeira identificação de um papel normal para uma proteína de assinatura central à doença neurodegenerativa.

"A agregação de alfa-sinucleína nos neurônios é uma característica do Parkinson", disse Edwards. "Mas queríamos procurar eventos anteriores que pudessem desencadear o processo degenerativo".

Alfa-Sinucleína em células nervosas saudáveis
Em células nervosas saudáveis, a sinonose alfa pode ser detectada nas sinapses, onde as vesículas semelhantes a bolhas se fundem com a superfície de um neurônio para libertar a molécula de sinalização dopamina, que é conhecida como sendo esgotada em Parkinson, disse Edwards, que foi eleito para a Academia Nacional de Ciências em maio de 2017. "Um distúrbio neste processo de fusão da membrana prejudicaria a comunicação normal entre os neurônios necessários para essencialmente toda atividade cerebral".

Conforme relatado na Nature Neuroscience, em uma série de experiências de imagem com neurônios e outras células de camundongos, a equipe de pesquisa de Edwards explorou exatamente como a alfa-sinucleína participa dessa interação crucial.

A proteína realmente desempenha dois papéis, eles encontraram. Quando presente em quantidades anormalmente elevadas, como está em Parkinson, pode inibir a fusão de vesículas com membranas, o que é necessário para liberação de neurotransmissor. Mas, em quantidades normais, tem um efeito surpreendentemente diferente: se os neurotransmissores já estão sendo liberados, a alfa-sinucleína ajuda a acelerar o processo.

A questão permanece como uma proteína pode ter papéis negativos e positivos na liberação do transmissor, e como o primeiro pode contribuir para a doença de Parkinson.

Um achado inteligente pode ser que o Parkinson surja de uma forma anormal de liberação de dopamina inibidora de alfa-sinucleína. Mas Edwards, John e Helen Cahill Family Endowed Chair na Parkinson's Disease Research, encontraram forte evidência de uma explicação menos intuitiva.

Mutações, mecanismos desconhecidos
Várias mutações no gene da sinucleína são conhecidas por causar formas raras de Parkinson que correm em famílias. Edwards mostrou que o fizeram não aumentando o efeito inibitório da sinucleína, mas interrompendo sua capacidade normal de auxiliar a liberação do neurotransmissor, uma vez que começou. "Então, quando o efeito negativo está intacto, mas o papel positivo é bloqueado, o resultado líquido interrompe a liberação do neurotransmissor", ele supõe. "Isso pode levar à diminuição da liberação de dopamina e, finalmente, à morte celular".

A grande maioria das pessoas com Parkinson não herdam isso através de mutações, mas adquirem-no por mecanismos desconhecidos. A pesquisa de Edwards o convenceu de que a forma mais comum da doença surge de um defeito na habilidade natural da alfa-sinucleína para acelerar a liberação do neurotransmissor.

Ele não identificou uma causa potencial desse defeito na maioria das pessoas com a doença, mas pensa que um suspeito é a fosforilação, um processo celular que rege a função normal da proteína.

"Ao entender a função normal da alfa-sinucleína e, em particular, sua regulação, estamos começando a entender como alguém pode adquirir a doença de Parkinson", disse Edwards. "Esperamos que isso ajude a desenvolver terapia que vise o processo degenerativo subjacente".

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Mais informações: Todd Logan et al. A-Synuclein promove a dilatação do poro de fusão exocitótica, Nature Neuroscience (2017). DOI: 10.1038 / nn.4529
Referência de revista: Nature Neuroscience. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical Xpress.

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