Resultados clínicos da Fase 1b apresentados para PRX002 em pacientes com Parkinson

Sunday, April 2, 2017 - Prothena anunciou mais resultados de seu estudo de Fase 1b de PRX002 em pacientes de Parkinson e realizou uma chamada de conferência e também lançou as apresentações com acompanhamento slides. O investigador principal, Joseph Jankovic, do Baylor College of Medicine, fez uma apresentação oral na Conferência Internacional sobre Doenças de Alzheimer e de Parkinson, em Viena, Áustria.

O estudo da Fase 1b confirmou a penetração "boa o suficiente" no líquido cefalorraquidiano (LCR). A maioria dos resultados top-line já foram resumidos na liberação do início de março.

Breve introdução ao PRX002
A DP está associada a proteínas mal dobradas. Suas proteínas exigem intrincada dobra 3D para se regular adequadamente o corpo. Quando as proteínas são de alguma forma misfolded (mal dobradas), elas podem expor as partes pegajosas que aglomeram e agregam em fibras. Esses agregados que não funcionam são tóxicos e se espalham pelos neurônios. Na doença de Parkinson, uma das principais proteínas mal dobradas envolve α-sinucleína (α-syn). O PRX002 de Prothena é um anti-α-syn mAb.

Existem outras proteínas mal dobradas que provavelmente afetam a doença de Parkinson. Contudo, a ligação entre as proteínas de sinucleína (syn) mal dobradas e a doença neuronal está bem documentada. É mais estabelecida do que a ligação entre as proteínas amilóides mal dobradas e a doença de Alzheimer. É, portanto, surpreendente que várias empresas estejam desenvolvendo drogas anti-α-syn.

Por que Prothena escolheu PRX002?

O anticorpo vencedor dos estudos pré-clínicos foi 9E4, e a sua versão humania tornou-se PRX002. Ele ... se liga melhor às formas agregadas do que aos monômeros, informou Zago. Em camundongos, diminuiu depósitos de α-sinucleína e gliose, melhorando a memória espacial e habilidades motoras (vide Games et al., 2014).

Resumo dos resultados
Todos os níveis de dose foram confirmados como aceitáveis ​​e toleráveis.
Tal como com o estudo de Fase 1a em doentes saudáveis, houve uma redução média rápida, dependente da dose e do tempo nos níveis de α-sinucleína sérica livre de até 97% (p menor que 0,0001).

Esta redução da α-sinucleína sérica livre foi conseguida com uma única dose e mantida com duas infusões mensais.

Insuficiência robusta do sistema nervoso central (SNC) demonstrada por um aumento dose-dependente dos níveis de PRX002 no líquido cefalorraquidiano (LCR).

A concentração média de PRX002 no LCR foi de 0,3% em relação ao soro em todos os níveis de dose.

Não foram observados anticorpos anti-fármaco.

Chamada de conferência
Quatro pacientes (33%) tiveram reações de infusão e isso ocorreu somente na dose mais alta (60 mg / kg). Dois pacientes tiveram de ser descontinuados. O tempo de infusão foi de cerca de 60 minutos, podendo ser prolongado para reduzir as reações de infusão.

O nível de LCR pode não ser reflexo de níveis teciduais reais (SNC); Os cientistas esperam que seja maior. Isso ocorre porque PRX002 tem uma preferência muito maior (400x) para formas agregadas versus formas monoméricas de a-sinucleína. Esta preferência prevê uma maior acumulação de PRX002 no tecido cerebral doente.

O CEO Gene Kinney disse que a evidência para a preferência de PRX002 para α-synuclein agregada vem do modelo animal e pesquisa laboratorial. As formas agregadas que são muito mais tóxicas do que as não agregadas.

Os cientistas do Prothena desenvolveram modelos para prever quais níveis de PRX002 saturarão as formas agregadas e não agregadas de α-sinucleína. Os modelos funcionaram bastante bem para a área periférica, o que aumenta a confiança no modelo para predizer a saturação de PRX002 no SNC.

Todos os pacientes do estudo tinham Hoehn e Yahr em estágios 1 a 3, com a maioria tendo a fase 2 doença. Isto significa que os doentes tinham doença de Parkinson ligeira a moderada. Jankovic disse que no futuro, ele gostaria de ver etapas anteriores sendo tratadas. Sua última esperança é tratar aqueles que estão em alto risco de Parkinson para prevenir ou atrasar o início da doença.

Estudo de Fase II

Prothena planeja lançar um estudo de Fase II em Q2-2017 em cerca de 300 pacientes de Parkinson. Duas doses diferentes de PRX002 serão testadas. Kinney disse que as duas doses escolhidas devem ser capazes de saturar (ou "supersaturar") os alvos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Alan Hobbes.