Novo gene mostrado por causar a doença de Parkinson

Definitivamente terceiro gene ligado à doença em doentes da América do Norte, Ásia

June 6, 2016 - Cientistas da Northwestern Medicine descobriram uma nova causa da doença de Parkinson - mutações em um gene chamado TMEM230. Este parece ser o terceiro gene definitivamente ligado aos casos confirmados de distúrbio de movimento.

Em um estudo publicado na revista Nature Genetics, os cientistas forneceram evidências de mutações do TMEM230 em pacientes com doença de Parkinson da América do Norte e Ásia. Eles também demonstraram que o gene é responsável pela produção de uma proteína envolvida na embalagem do neurotransmissor dopamina em neurönios. A perda de neurônios produtores de dopamina é uma característica definidora da doença de Parkinson.

Tomados em conjunto, os resultados do estudo fornecem novas pistas para explicar como a doença de Parkinson se desenvolve no cérebro. Essas pistas podem informar futuras terapias para a doença, que atualmente não tem cura e algumas causas conhecidas.

"Pesquisas anteriores já haviam associado a doença de Parkinson com vários fatores no ambiente, mas as únicas causas diretas que são conhecidas são genéticas", disse o investigador principal Dr. Teepu Siddique, o Professor Les Turner ALS Foundation / Herbert C. Wenske Foundation na Northwestern University Feinberg Escola de Medicina. "Muitos genes foram reivindicados por causar a doença de Parkinson, mas eles não foram validados. Mostra-se que as mutações neste novo gene levam a casos de doença patologicamente e clinicamente comprovados."

Cerca de 15 por cento dos casos de doença de Parkinson pensa-se por ser causado pela genética, principalmente por mutações em dois genes chamados SNCA e LRRK2. Siddique disse que outros genes têm apenas sido associados às características do Parkinsonismo, um termo geral para distúrbios neurológicos com sintomas motores.

A prova da equipe Northwestern Medicine de que mutações em TMEM230 levam à doença de Parkinson é o resultado de 20 anos de pesquisas realizadas com colaboradores de todo o mundo.

Como descobriram o gene

O projeto começou em 1996, quando Siddique e o primeiro autor Dr. Han-Xiang Deng, começaram a investigar uma família com 15 membros que tinham sintomas típicos da doença de Parkinson. Usando amostras de DNA fornecidas pelo co-autor Dr. Ali Rajput, da Universidade de Saskatchewan, Siddique e Deng realizaram a análise de todo o genoma em 65 dos membros da família, incluindo 13 com a doença, na esperança de encontrar uma mutação comum que poderia explicar a prevalência.

Eles foram capazes de restringir a pesquisa para baixo para uma pequena região do DNA no cromossomo 20 que continha 141 genes conhecidos. Usando a tecnologia de sequenciamento, então comparadas as variações de DNA - diferenças genéticas - em um membro da família saudável para aqueles em quatro membros da família com a doença. Os cientistas descobriram mais de 90.000 variantes antes de eventualmente identificarem o TMEM230 como o gene com a mutação causadora da doença.

"Este foi um totalmente novo gene. Nós não sabemos a sua função", explicou Deng. "Por isso, fizemos uma série de estudos para descobrir onde a proteína codificada por este gene está localizada e o que ela faz."

Os cientistas descobriram que o TMEM230 codifica uma proteína que se estende através da membrana de pequenos sacos dentro de neurônios chamados vesículas sinápticas, que armazenam neurotransmissores antes de serem libertados de uma célula para outra.

"Tratamentos sintomáticos atuais para a doença de Parkinson aumentam o neurotransmissor dopamina, que é liberado por essas vesículas sinápticas às células que se projetam para diferentes partes do cérebro que controla a atividade motora, humor e muitos outros sistemas de órgãos afetados pela doença", disse Siddique.

Os cientistas tem a hipótese de que a proteína está envolvida no movimento destas vesículas.

"Acreditamos que os defeitos tráfego de vesículas é um mecanismo-chave da doença de Parkinson, e não apenas para os casos com esta mutação, mas uma via comum para a maioria dos casos. Todos os três genes autenticados estão concentrados em vesículas sinápticas," disse Deng. "Nossas novas descobertas sugerem que a normalização do tráfego de vesículas sinápticas pode ser uma estratégia para o desenvolvimento terapêutico futuro. Nós podemos desenvolver drogas para promover este caminho crítico."

Verificando o gene entre as populações

Importante, a equipe de pesquisa também descobriu mutações no gene TMEM230 em casos de doença de Parkinson em famílias adicionais na América do Norte e tão distantes como a China. Eles verificaram que estes pacientes tinham ambas as características clínicas da doença (sintomas como tremores, lentidão de movimentos e rigidez), bem como evidência patológica no cérebro (perda de neurônios de dopamina e acumulações anormais de proteínas no interior de neurônios sobreviventes).

"Este gene particular faz com que a doença de Parkinson não se limite apenas a uma população na América do Norte", disse Siddique. "É todo o mundo, encontrados em condições muito diferentes étnicos e ambientais. Estas mutações são tão fortes."

Em pesquisas futuras, Siddique e Deng pretendem explorar como mutações do TMEM230 causam a doença usando modelos do rato.

Siddique é um professor de neurologia e de biologia celular e molecular na Feinberg. Deng é um professor de pesquisa neurologica. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science Daily.