quarta-feira, 4 de maio de 2016

Patogênese da doença de Parkinson é reduzida num modelo de rato usando um fármaco inibidor da sinalização celular

May 03, 2016 - Pesquisadores da Universidade de Alabama em Birmingham relatam a primeira documentação de que a supressão de uma via-chave da sinalização celular em um modelo de rato da doença de Parkinson reduz a patogênese. A administração oral de AZD1480 - um dos inibidores da via de JAK / STAT geralmente conhecidos como Jakinibs - diminuiu a degradação celular e inflamação do nervo destruido na área do cérebro afetada pelo Parkinson.

Atualmente, não há terapias disponíveis para pacientes para prevenir a progressão da doença de Parkinson, a doença neurodegenerativa crônica movimento marcado por uma profunda perda de neurônios produtores de dopamina no cérebro.

"Acreditamos que Jakinibs pode tornar-se uma opção terapêutica viável para pacientes com doença de Parkinson", disse Etty "Tika" Benveniste, Ph.D., professor no Departamento de Biologia do Desenvolvimento Celular e Integrativa e principal autor de um artigo publicado em 4 de maio no Journal of Neuroscience. "Eles já estão sendo estudados para outras condições, são biodisponíveis oralmente, parece serem bem tolerados, e não promovem imunossupressão problemática. Além disso, também pode haver outras formas de segmentação a via JAK / STAT como uma terapia neuroprotetora para doença neurodegenerativa ".

Uma variedade de Jakinibs está na Fase I, II ou III de ensaios clínicos de várias outras doenças. O estudo UAB atual, financiado pela Fundação Michael J. Fox para Parkinson Investigação e do National Institutes of Health, é o primeiro a mostrar que interromper a via JAK / STAT impede a neuroinflamação e neurodegradação específica para a doença de Parkinson.

"Este é um avanço muito importante", disse David Standaert, M.D., Ph.D., professor e presidente do Departamento de Neurologia UAB e um colaborador no projeto. "Isso mostra que as estratégias anti-inflamatórias têm potencial real. Os próximos passos serão para validar algumas das alterações inflamatórias observadas nos animais pacientes com doença de Parkinson, que por sua vez vão permitir o planeamento de estudos clínicos de terapias anti-inflamatórias em pacientes com Parkinson."

"Este é um avanço muito importante. Isso mostra que as estratégias anti-inflamatórias têm potencial real. Os próximos passos serão para validar algumas das alterações inflamatórias observadas nos animais pacientes com doença de Parkinson, que por sua vez vão permitir o planeamento de estudos clínicos de terapias anti-inflamatórias em pacientes com Parkinson. "- David Standaert, MD, Ph. D. Benveniste e Standaert são parte de uma equipe interdisciplinar da UAB com ênfase nos mecanismos neuro-inflamatórios na doença de Parkinson. O grupo - co-liderado por Benveniste, Standaert e Andrew West, Ph.D., professor associado de neurologia - busca entender como o sistema imunológico do corpo contribui para a patologia vista nos cérebros de pacientes com doença de Parkinson e para o desenvolvimento e progressão da doença. Só recentemente os pesquisadores começaram a suspeitar um papel importante para a inflamação na doença, e este ainda é um território em grande parte inexplorado.

Para o papel atual, pesquisadores da UAB, liderado por Hongwei Qin, Ph.D., professor associado a utilização de células do sistema imunológico de ratos desafiados in vitro com α-sinucleína humana agregada, ou a sobre-expressão induzida de α-sinucleína realizada por um vetor de vírus no cérebro de ratos. Se não for tratada, neste modelo in vivo conduz a neuroinflamação no cérebro e da degradação dos neurônios produtores de dopamina na substância negra, a parte do mesencéfalo marcado por morte celular em pacientes com Parkinson. A acumulação de α-sinucleína nos cérebros de pacientes é uma característica fundamental da doença de Parkinson, e isto leva à ativação das células do sistema imunológico do cérebro chamadas microglia, a produção de produtos químicos de sinalização inflamatórias, e em última análise, neurodegradação.

In vitro e in vivo mostraram AZD1480 como inibe a ativação JAK / STAT e indução de genes a jusante depois de uma entrada por α-sinucleína. Os genes que são induzidos por α-sinucleína, mas não induzidos na presença de α-sinucleína e AZD1480, estão associados com o fenótipo pró-inflamatória. A inibição por AZD1480 umedecido ambas as respostas imune inata e adaptativa.

Ao todo, dizem os pesquisadores, os resultados mostram o potencial do Jakinibs para proteger contra a degradação dos neurônios produtores de dopamina.

Detalhes
Para as experiências in vivo de neuroinflamação, α-sinucleína a sobre-expressão foi induzida, e duas semanas mais tarde os ratos receberam AZD1480 por sonda oral, durante 14 dias. Em seguida, os investigadores analisaram a resposta inflamatória na substantia nigra do cérebro médio de tratados com AZD1480 e – animais não tratados. O AZD1480 impediu o aumento do número de microglia e macrófagos observados após superexpressão α-sinucleína. AZD1480 também impediu a ativação inflamatória da microglia, como medido por células Iba1-positivos, e impediu a regulação positiva de genes marcadores para os pró-inflamatórias TNF-a, iNOS, IL-6 e CCL2.

A AZD1480 também impediu neurodegradação. Para as experiências in vivo neurodegradativas, a sobre-expressão de α-sinucleína foi induzida, e quatro semanas mais tarde - no pico de neuroinflamação - ratos receberam um tratamento de quatro semanas de AZD1480 gavagem oral. Ao fim de 12 semanas, os cérebros foram analisados ​​para os neurónios da substância negra da substantia nigra. Benveniste e colegas descobriram que a sobre-expressão de α-sinucleína causou uma perda de 50 por cento dos neurônios da substância negra de três meses. Mas quando os ratos ct-sinucleína foram também tratados com AZD1480, que a perda foi evitada, e o número de células da substância negra foram semelhantes aos dos controlos.

Na doença de Parkinson, a inflamação crônica do cérebro torna a barreira sangue-cérebro mais permeável, permitindo que as células T do sistema imune a infiltrar-se no cérebro a partir da corrente sanguínea, potencialmente adicionando a neuroinflamação. No modelo de rato, a superexpressão da α-sinucleína aumentou a infiltração de células T-helper de CD4 + e induz a ativação da proteína STAT3 sinalizada. AZD1480 tratamento inibiu em ambas estas respostas imunes. AZD1480 também inibiu a indução de genes para dois marcadores pró-inflamatórias, o CIITA e MHC de Classe II.

Os investigadores UAB encontraram, ainda, que a sobre-expressão da α-sinucleína foi regulada positivamente de forma significativa de 186 genes no mesencefálo de ratos, enquanto que o tratamento com AZD1480 de ratos-α-sinucleína com superexpressão inibiu os níveis de expressão de 59 genes, sendo os genes maioritários que foram induzidas por α-sinucleína. Os genes induzidos por sobreexpressão da α-sinucleína incluem muitos que estão implicados na sinalização celular, inflamatórios e doenças neurológicas, e a apresentação de antigenios (um passo na resposta imunitária adaptativa).

Além de Benveniste, Qin e Standaert, são autores do artigo, "A inibição da via JAK / STAT protege contra a neuroinflamação e neurodegeneração dopaminérgica induzida por α-sinucleína" e também Jessica A. Buckley, Yudong Liu, Thomas H. Fox III, Gordon P . Meares, Hao Yu e Zhaoqi Yan, todos do Departamento de desenvolvimento celular e Biologia Integrativa da UAB; Xinru Li e Ashley S. Harms, do Departamento de Neurologia UAB; e Yufeng Li, do Departamento de Medicina da UAB. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: University of Alabama at Birmingham.

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