quarta-feira, 25 de maio de 2016

Novo estudo examina alterações genéticas ligadas à doença de Parkinson

May 24, 2016 - Depois de a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson (DP) é a principal doença neurodegenerativa, que afeta cerca de um milhão de americanos, com 50.000 novos casos diagnosticados todos os anos. A doença progressiva do sistema nervoso que afeta o movimento, DP normalmente atinge adultos em meados de vida. Em muitos casos, a propagação da doença para outras áreas do cérebro leva à demência da doença de Parkinson, caracterizado por deterioração de memória, razão, atenção e de planeamento.

Na nova pesquisa, Travis Dunckley, PhD., Pesquisador do Instituto de Biodesign da Universidade Estadual do Arizona, examina modificações genéticas associadas com o desenvolvimento de DP e demência DP-associada, trazendo novos instrumentos de investigação para suportar.
A pesquisa, que aparece na edição atual da revista Neurology Genetics, usa seqüenciamento de RNA para iluminar dois fenômenos relacionados com o aparecimento da doença de Parkinson, a expressão diferencial de genes e splicing alternativo de genes.

O estudo rastreia alterações genéticas específicas implicados no desenvolvimento da doença de Parkinson, observando que a expressão do gene e splicing alternativo oferecem informações complementares essenciais para um completo entendimento da progressão da doença. Os resultados irão aprofundar a compreensão científica da doença, enquanto sugerindo novos caminhos para o diagnóstico mais abrangente.

"Este trabalho mostra que a degeneração das principais áreas cerebrais funcionais na doença de Parkinson é geneticamente mais complexo do que anteriormente apreciado," diz Dunckley. "Muito pequenas mudanças na maneira em que os genes são processadas, e não apenas grandes mudanças em que os genes são ligados ou desligados, podem contribuir para a doença de Parkinson."

Dr. Dunckley é um pesquisador no recém-formado neurodegenerativas Disease Research Center, uma parceria única entre Arizona State University (ASU) e Banner Health. A aliança de pesquisa concentra-se em avançar o estudo científico, tratamento e prevenção da doença de Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.

Ao casar-se com base em Phoenix da Banner Health, um dos maiores sistemas de saúde sem fins lucrativos do país, com os recursos formidáveis ​​da Universidade do Estado do Arizona (ASU), uma das maiores universidades públicas de pesquisa do país, a NDRC aspira se tornar um ponto focal nacional para a investigação sobre doenças neurodegenerativas, que afetam milhões de pessoas a cada ano e tem um crescente custo financeiro em um sistema de saúde sobrecarregado.

O fardo económico nacional da DP sozinha equivale a dezenas de bilhões de dólares anualmente, um número que deverá crescer substancialmente à medida que a população envelhece.

A doença de Parkinson afeta cerca de 1 por cento das pessoas com mais de 50 anos de idade, com a incidência acentuadamente crescente com a idade. Presentemente, não existe qualquer cura para a doença, embora medicamentos e a cirurgia podem ser usados para ajudar a controlar alguns dos sintomas.

Os neurônios localizados numa região do cérebro conhecida como a substantia nigra são o alvo principal para a doença de Parkinson. Alguns desses neurônios produzem dopamina, que diminui à medida que avança a doença, causando deterioração do movimento normal.

Neuroinflamação, o stress oxidativo, disfunção mitocondrial e de processamento alternativo aberrantes têm sido implicados na trajetória da doença de Parkinson, embora as causas precisas da-doença envolvendo a deterioração dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo acompanhada por taxas elevadas de demência-permanecem obscuros.

Os principais sintomas da DP são tremor das mãos, braços, pernas, mandíbula e rosto; bradicinesia (ou lentidão de movimentos); dureza e rigidez dos membros e tronco e equilíbrio e coordenação prejudicada. perdas de células em outras regiões do cérebro, incluindo o tronco cerebral e bolbo olfactivo, também têm sido implicadas na doença de Parkinson.

A marca neurológica primária da doença é a formação dos chamados corpos de Lewy agregados-microscópicos de uma proteína conhecida como α-sinucleína. Os corpos de Lewy estão envolvidos noutros distúrbios neurológicos, bem como, incluindo demência com corpos de Lewy (DLB). A evidência sugere que a demência com corpos de Lewy, doença de Parkinson e demência doença de Parkinson podem todos estarem relacionados com alterações no processamento do cérebro de α-sinucleína.

Transformação em sequência
Na última década, o estudo da expressão de genes foi rapidamente avançada, em parte devido à sequenciação bem sucedido do genoma humano. Um conjunto de tecnologias conhecidas como sequenciamento de última geração permite baixo custo, rápidez no sequenciamento de DNA e RNA, revolucionando o estudo da genômica e da biologia molecular. Correlações genéticas da doença de Parkinson têm sido recentemente investigadas, embora os mecanismos associados à degeneração celular permanecem pouco compreendidos.

No estudo atual, a sequenciação de ARN foi utilizada para avaliar a expressão diferencial de genes numa região do cérebro conhecida como o córtex cingulado posterior, utilizando amostras a partir de cérebros neurologicamente normais, pacientes com doença de Parkinson e os doentes com demência de Parkinson. Amostras post-mortem do córtex cingulado posterior foram adquiridas a partir do Banner Sun Health Research Institute Brain Bank.
O splicing alternativo ocorre durante a expressão de genes e permite um único gene para codificar para múltiplas proteínas. Neste processo, as peças do gene, conhecido como exões, podem ser incluídos ou excluídos a final, RNA mensageiro processado (ARNm) produzido a partir desse gene. As proteínas resultantes traduzido de ARNm de splicing alternativo irão conter sequências de aminoácidos diferentes e, frequentemente funções biológicas, alterados. splicing alternativo permite que o genoma humano para produzir muito mais proteínas do que seria esperado a partir dos seus cerca de 20.000 genes codificadores de proteínas. Crédito: Domínio Público
Um certo número de genes foi encontrado para ser sobre-expresso nos dois estados de doença, quando comparado com controlos normais. Curiosamente, alguns genes sobre-expressos desempenham um papel na função imunitária enquanto que os genes responsáveis ​​pela sinalização celular ou na composição da rede estrutural de suporte da célula (conhecido como o citoesqueleto) foram subexpressados em pessoas com doença de Parkinson.

Os relatórios de estudo sobre os tops 20 diferencialmente expressos genes em DP e DP demência, comparando-os com controles saudáveis. Os genes que mostram a sobre-expressão incluídos aqueles envolvidos com o movimento celular, de ligação ao receptor, a sinalização celular e a homeostasia iónica. genes subexpressados compartilharam um envolvimento com a sinalização hormonal.

Existentes estudos de expressão gênica em pacientes com Parkinson no entanto podem não contar toda a história de patologia genética. O splicing alternativo de genes, observados na nova pesquisa, também pode ser um fator crítico. Aplicando informações sobre splicing alternativo, bem como a expressão diferencial de genes fornece uma imagem mais diferenciada de como os danos da doença de Parkinson do cérebro produzem os sintomas tipicamente observados.

Os genes expressos e emendados
Estudos anteriores têm implicado aberrações genéticas com doença de Parkinson, em particular mutações num gene conhecido como LRRK2. O novo estudo avalia, adicionalmente, variantes de splicing potencialmente envolvidos com Parkinson.

O splicing alternativo é um mecanismo comum de controlo do gene, permitindo um único gene para codificar várias proteínas. O processo muitas vezes ocorre quando os segmentos da sequência de DNA num gene conhecido como exões-são saltados durante o processo de transcrição em RNA. O mRNA splicing alternativo é então traduzido em variantes de proteína, tendo diferentes sequências de aminoácidos.

O splicing alternativo ocorre em cerca de 95 por cento dos genes humanos e é responsável por uma enorme expansão na paleta de proteínas úteis da natureza. O fenômeno ajuda a explicar a complexidade biológica escalonamento e diversidade em seres humanos, apesar de apenas 20.000 genes codificadores de proteínas. O mesmo processo de splicing alternativo no entanto pode produzir proteínas aberrantes relacionadas com estados de doença, incluindo a DP.

O novo estudo relata splicing alternativo significativo de genes de doenças específicas no córtex dos pacientes com DP e DP-demência. Em particular, os investigadores examinaram o córtex cingulado posterior, onde a propagação da proteína α-sinucleína ligada-DP está associada a demência DP.

Os resultados mostraram que os genes mais diferencialmente expressos em DP são distintos dos que são visualizados no mais alto grau de splicing alternativo. Assim, perfil genético convencional sozinho omite informação genética importante e pertinente para o desenvolvimento DP e progressão. Alguns dos splicing alternativos observados foram restritos a pacientes com DP exibindo demência, enquanto outros foram associados com DP sozinho.

A análise detalhada dos eventos de splicing alternativo pode revelar splicing aberrante de genes-chave da doença. O processo pode conduzir a progressão da doença em um número de maneiras. Por um lado, o splicing alternativo pode provocar vias particulares para se tornar hiperativo, contribuindo para a manifestação da doença ou da progressão. Alternativamente, as células em perigo durante a progressão da DP e TP demência pode sofrer splicing alterado como resultado da disfunção generalizada. Os autores observam que a investigação futura irá ajudar a distinguir entre estas possibilidades, derramando mais luz sobre esta doença devastadora.

"É nossa esperança que mais esclarecimentos sobre o papel destas variantes genéticas recentemente identificados no processo da doença irão fornecer novos alvos para tratamentos que podem retardar ou parar a degeneração cerebral implacável." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical Xpress.

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