Proteger o cérebro contra a doença de Parkinson

03 dezembro de 2015 - Os investigadores estão ajudando o cérebro a produzir gangliósido GM1, uma substância protetora que é diminuída nos cérebros dos pacientes de Parkinson.

Apesar de existir um número de tratamentos para aliviar os sintomas da doença de Parkinson, até à data, nenhum retarda de forma fiável a progressão da doença. Em 2013, uma molécula chamada gangliosídeo GM1 mostrou-se promissora em pacientes não só para aliviar os sintomas, mas também retardar a progressão da doença. No entanto, gangliosídeo GM1 tem sido difícil de fazer e entregar aos pacientes para o uso regular. Agora, pesquisadores da Universidade Thomas Jefferson, demonstraram uma forma de ajudar o cérebro de camundongos a produzir mais de seu próprio ganglioside GM1 em um estudo publicado em 02 de dezembro acessível na revista PLoS ONE.

"Gangliosídeo GM1 mostrou-se uma grande promessa em pacientes de Parkinson", diz o principal autor Jay Schneider, Ph.D., Professor do Departamento de Patologia, Anatomia e Biologia Celular da Faculdade de Medicina de Sidney Kimmel da Universidade Thomas Jefferson. "No entanto, considerando-se as dificuldades com a fabricação de GM1 e sua entrega ao cérebro, queríamos ver se conseguíamos persuadir o cérebro para fazer mais de seu próprio GM1."

Gangliósido GM1 é normalmente produzido por células nervosas do cérebro, mas a substância é feita em níveis muito mais baixos em pacientes com doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas. Embora trabalhos anteriores mostraram que os pacientes aos quais foram administradas gangliosídeo GM1 mostrou melhoraram os sintomas e a progressão, o padrão da indústria atual para a obtenção de gangliosídeo GM1 é extrair a substância a partir de cérebros de vaca, que apresenta uma série de fabricação e preocupações potenciais de segurança. Além disso, a substância pode não ser prontamente feita sinteticamente. "Nós estávamos pensando, 'não tem que ser uma maneira de contornar isso,'" diz o Dr. Schneider, "em vez de colocar mais GM1 no cérebro, por que não tentar obter o cérebro para fazer mais do mesmo."

Através de uma pesquisa da literatura existente, Dr. Schneider e colegas descobriram que uma enzima chamada sialidase foi capaz de converter outras moléculas de gangliósidos que vivem naturalmente no cérebro em gangliosídeo GM1. Eles testaram sua idéia em um modelo do rato da doença de Parkinson. Depois que os pesquisadores inseriram uma bomba que continuamente injetadava a sialidase no cérebro do rato, os pesquisadores então simularam o início da doença de Parkinson. Neste modelo de Parkinson em rato, Dr. Schneider e colegas viram proteção neuronal em níveis semelhantes aos observados em camundongos injetados diretamente com gangliosídeo GM1.

"Ficamos muito animados para ver como isso poderia funcionar no modelo de rato", diz Dr. Schneider. "À medida que entrega a longo prazo das enzimas sialidase para o cérebro exigiria a implantação de um sistema de bomba, o que pode não ser o ideal, estamos atualmente trabalhando em abordagens de terapia genética alternativas para melhorar os níveis GM1 no cérebro", acrescentou.

Criando melhores maneiras de aumentar os níveis de gangliósidos GM1 no cérebro pode revelar-se benéfico num certo número de doenças em adição à doença de Parkinson, tais como na doença de Huntington e doença de Alzheimer. Dr. Schneider está atualmente a investigar novas abordagens de terapia genética que poderiam melhorar o conteúdo ganglioside GM1 de neurônios e os planos para investigar o potencial neuroprotetor dessas abordagens. Patentes provisórias sobre essas tecnologias foram arquivados.

Sobre esta pesquisa a doença de Parkinson
Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada pela Fundação Michael J Fox. Os autores relatam que não há conflitos de interesse.

Fonte: Thomas Jefferson University
Image Source:. A imagem é creditada a Schneider et al / PLoS ONE
Pesquisa Original: investigação de acesso livre completo para "Intraventricular Sialidase Administração Melhora GM1 Ganglioside Expressão e é parcialmente neuroprotetores em um modelo do rato da doença de Parkinson" por Jay S. Schneider, Thomas N. Seyfried, Hyo-S. Choi, e Sarah K. Kidd na PLoS ONE. Publicado on-line 2 de dezembro de 2015 doi: 10.1371 / journal.pone.0143351.

resumo

Intraventricular Sialidase Administração Melhora GM1 Ganglioside Expressão e é parcialmente neuroprotetores em um modelo do rato da doença de Parkinson

Antecedentes

Estudos pré-clínicos e clínicos têm demonstrado anteriormente que a administração sistêmica de GM1 ganglioside tem propriedades neuroprotectoras e neurorestorative na doença de Parkinson modelos (PD) e em pacientes com DP. No entanto, o desenvolvimento clínico de GM1 para PD tem sido dificultado pela sua origem animal (GM1 usadas em estudos anteriores foi extraído a partir de cérebros de bovino), a biodisponibilidade limitada, e limitada barreira hematoencefálica penetrância após a administração sistémica.

Objetivo

Para avaliar a abordagem terapêutica alternativa à administração sistémica de GM1 derivado do cérebro para aumentar os níveis de GM1 no cérebro através de conversão enzimática de polysialogangliosides em GM1 e para avaliar o potencial neuroprotetor desta abordagem.

Métodos

Nós usamos sialidase de Vibrio cholerae (VCS) para converter GD1a, GD1b e GT1b gangliosides para GM1. VCS foi infundida por mini-bomba osmótica dentro do terceiro ventrículo dorsal em ratos ao longo de um período de 4 semanas. Depois da primeira semana de infusão, os animais receberam injecções de MPTP (20 mg / kg, SC, duas vezes por dia, 4 horas de intervalo, durante 5 dias consecutivos) e foram sacrificados 2 semanas após a última injeção.

Resultados

Infusão VCS resultou na mudança esperada na expressão gangliósido com um aumento significativo nos níveis de GM1. Os animais tratados com VCS mostraram preservação significativa de (DA) e os níveis de dopamêmica GM1.

Conclusão

Os resultados sugerem que a conversão enzimática de polysialogangliosides a GM1 pode ser uma estratégia terapêutica viável para aumentar os níveis de GM1 no cérebro e que exercem um efeito neuroprotetor no sistema nigroestriatal DA danificado.

"Intraventricular Sialidase Administração Melhora GM1 Ganglioside Expressão e é parcialmente neuroprotetor em um modelo do rato da doença de Parkinson" por Jay S. Schneider, Thomas N. Seyfried, Hyo-S. Choi, e Sarah K. Kidd na PLoS ONE. Publicado on-line 2 de dezembro de 2015 doi: 10.1371 / journal.pone.0143351. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neuro Science News.