10 December 2015 - Antecedentes
O diagnóstico da doença de Parkinson (PD), que é necessário para a terapia sintomática, baseia-se em critérios clínicos. No entanto, tornou-se claro nos últimos anos que as mesmas características podem ocorrer através de diferentes mecanismos etiopatogénicos. Mesmo um diagnóstico de DP, com base na demonstração de depósitos α-sinucleína em uma distribuição típica, pode resultar de causas diferentes e, vice-versa, a perda de célula nigral pode ocorrer sem deposição α-sinucleína. (...)
Resumo
A DP é uma doença complexa e as manifestações clínicas da DP esporádica é provável que sejam devido à convergências fenotípicas, em que a doença é causada por contribuição de múltiplos fatores genéticos e ambientais que podem diferir em cada paciente. Portanto, não é surpreendente que os estudos em animais não conseguiram encontrar uma terapia modificadora de doença para a doença humana. Tais estudos empregam tipicamente uma única estirpe animal, com uma patogénese distinta e única, e portanto não se pode esperar que seja relevante para pacientes com DP esporádica em que a doença se desenvolve através de diferentes vias moleculares.
Os enormes progressos em biologia, genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica permitem uma nova exploração de doenças neurodegenerativas e iluminar a patogênese da DP, facilitando uma abordagem orientada para o caminho que pode fornecer o prognóstico individual e intervenção para afetar a progressão da doença.
A percepção de que a PD não é uma doença, mas sim uma síndrome, definida pelo seu fenótipo clínico e causada por vários mecanismos distintos [18], [36], tem várias consequências lógicas. Em primeiro lugar, as tentativas de identificar biomarcadores para a 'doença' irá falhar ou identificará processos nos estágios finais da doença, por exemplo, apoptose, que são de relevância clínica limitada. Da mesma forma, é possível que as substâncias tóxicas afetem apenas as pessoas suscetíveis. Por exemplo, uma toxina mitocondrial é mais provável de ser danificada nos indivíduos em que a função mitocondrial é (geneticamente) comprometida. Mais importante ainda, o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença depende da identificação da patogênese subjacente; é pouco provável que tal terapia vá ser descoberta, se diferentes mecanismos patogenéticos operarem em diferentes indivíduos, enquanto o estudo deve incluir uma combinação heterogênea dos casos. O desenvolvimento de uma terapia modificadora da doença, exigiria a identificação de biomarcadores para a patogênese, por exemplo, o estresse oxidativo, a seleção dos pacientes com esta forma de patogênese, e seu tratamento com uma droga relevante, por exemplo, um fármaco anti-oxidante. Sugestões semelhantes foram recentemente apresentadas [39]. Na era da medicina personalizada [7], deve ser feita uma tentativa para identificar alterações precoces. Estes poderiam incluir polimorfismos genéticos ou fatores epigenéticos, cada uma dos quais pode conduzir a terapias específicas, por exemplo, intervenções farmacogenômicas.
Finalmente, é possível que os diferentes mecanismos patogênicos observados em casos de DP monogênicas estejam intimamente interagindo, por exemplo, manuseio de proteína que afeta a disfunção mitocondrial e vice-versa. Se for esse o caso, ainda pode haver um único mecanismo patogênico predominante considerado como o passo "primário" num dado indivíduo. Caso contrário, a modificação doença implicará numa ação concertada em várias frentes, atuando em vários processos patogênicos simultaneamente, como por terapias multifuncionais ou coquetéis de drogas. Se este for o caso, as perspectivas de desenvolvimento de terapias modificadoras da doença são reduzidas consideravelmente. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Bio Med Central.
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