quarta-feira, 4 de novembro de 2015

Doença de Parkinson além de 20 anos

02/11/2015 - Background - Um número muito limitado de estudos relatam dados sobre as características clínicas da doença de Parkinson (DP) 20 anos após o início e adiante.

Objetivo -  Caracterizar DP 20 anos após o início, investigando o impacto da idade de início e duração da doença no quadro clínico e os preditores de resultados em pacientes que chegam ao tempo de 20 anos.

Métodos - Foi realizado um estudo retrospectivo, transversal e um estudo longitudinal. Todas as visitas de casos de pacientes com duração de doença ≥20 anos (N = 401) foram estratificadas por duração da doença (20-22, 23-25, ≥26 anos) e por idade de início (cut-off, 50 anos). Pacientes com uma duração de doença de 20-22 anos (N = 320) foram acompanhados prospectivamente por um período médio de 45 meses (IQR 23-89) para a nova ocorrência de fratura, gastrostomia endoscópica percutânea, a institucionalização, o confinamento a uma cadeira de rodas ou à cama e morte.

Resultados de idade mais avançada no início e duração da doença já foram independentemente associados com uma maior prevalência de  marcos de grandes deficiências motoras e não-motoras da doença (sem interação observada). No estudo longitudinal, os resultados mais freqüentes foram a morte (N = 92), o confinamento à uma cadeira de rodas à cama (N = 67) e fratura (N = 52). A mortalidade foi associada ao sexo: masculino, idade avançada, disfagia, hipotensão ortostática, instabilidade postural, fraturas e institucionalização. Fratura foi associado com instabilidade postural. Preditores de confinamento permanente a uma cadeira de rodas ou à  cama foram idade avançada, instabilidade postural e institucionalização. Demência comorbidade no exame de 20 anos não previu nenhum dos desfechos.

Conclusões - idade de início e duração da doença são determinantes independentes das características clínicas da DP para além de 20 anos. Os sintomas não motores dependem mais da idade de início, em vez de a própria duração da doença. Sintomas axiais-não-responsivos à levodopa são os principais preditores de todos os resultados relevantes.

Introdução

A duração média da doença de Parkinson (DP) desde o início até à morte é de aproximadamente 15 anos [1] e um número muito limitado de estudos relatam dados sobre suas características clínicas de 20 anos após o início e além. [2,3] O não surgimento de marcos de deficiência motora e sintomas motores levodopa-resistentes (tais como demência, psicose, instabilidade postural e quedas) domina a fase tardia da DP, como eles estão associados com perda de independência e aumento da mortalidade. [4-6] No entanto, a evolução clínica de DP podem ser muito heterogênea [1-3,7], como a pertinência dos vários fatores prognósticos ainda é debatido. [8] Em particular, marcos de deficiência motoras e cognitivas costumam ocorrer mais tarde em pacientes com início mais jovem, [5,8- 10] e o processo de envelhecimento acelera a progressão após a idade de 70 anos, independentemente da duração da doença anterior ou idade de início. [11] Neste cenário, se quer ou não o envelhecimento e actua na duração da doença sinergicamente ou simplesmente exerce efeitos aditivos que ainda estão por serem clarificados. [5,9,12,13]

O objetivo principal do presente estudo foi caracterizar as principais características clínicas da doença 20 anos após o início. Para resolver esse problema, utilizamos duas abordagens diferentes. Em primeiro lugar, nós investigamos o impacto relativo da idade de início e duração da doença sobre os principais sintomas motores e não-motores em diferentes coortes de duração da doença, utilizando uma análise transversal. Em segundo lugar, nós exploramos um estudo prospectivo que fatores foram avaliados no ponto de tempo de 20 anos prever os resultados em pacientes individuais de como a doença progride.

Aprovações padrão de protocolo, registros e Consentimentos do Paciente

O estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki e o protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética local. Obtivemos escrito consentimento escrito informado de todos os pacientes recrutados.

Fonte de Dados e Extração

Foi realizada uma análise retrospectiva de dados de prevalência transversal e um estudo longitudinal.

Foi utilizado o banco de dados de pesquisa do instituto Parkinson, que contém demografia, informações clínicas e estilo de vida detalhado sobre todos os pacientes avaliados. DP idiopática foi diagnosticada de acordo com os critérios do Banco de Cérebros do Reino Unido. [14] Foram excluídos todos os pacientes com maiores alterações vasculares na análise visual do cérebro por MRI (97,5% dos casos) ou CT (ou seja, acidente vascular cerebral, difundir lesões confluentes na substância branca hemisférica, e infartos lacunares no tronco cerebral e / ou nos gânglios da base, tendo como objetivo principal do presente estudo investigar o papel do envelhecimento, não adotamos um limite para a carga vascular que foi muito baixa, porque teria sido uma fonte de seleção de tendência).

Foram extraídos os dados em todas as visitas (Janeiro de 2000-janeiro de 2013) de pacientes com DP com a duração da doença ≥20 anos. Para cada paciente, foi considerado o disco mais recente dentro do prazo para cada um dos seguintes grupos de duração da doença: 20-22, 23-25 ​​e ≥26 anos (com um paciente potencialmente incluído em diferentes coortes de duração da doença).

As informações a seguir foram extraídas: dados demográficos, história familiar de DP (parentes de primeiro grau), status genético (ver material suplementar online http://jnnp.bmj.com/content/86/8/849/suppl/DC1), estilo de vida e a exposição (tabagismo) e dados de avaliação clínica. A avaliação clínica incluiu a completa Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) a partir de partes I a IV, a Hoehn e Yahr (HY) sistema de estadiamento e o tratamento farmacológico e cirúrgico completo (ou seja, a estimulação cerebral profunda) da DP e sintomas não-motores relacionados . UPDRS-Part pontuações II (atividades de vida diária) e UPDRS-Parte pontuação III (exame motor) foram classificados de manhã na pior-OFF do paciente e melhor condição-ON, enquanto a fase HY e o fenótipo motor foi avaliado no Estado medicação-OFF. [15] Os pacientes com dados clínicos incompletos (ou seja, onde não há UPDRS marcada no estado ligado era disponível) foram excluídas da análise. UPDRS-Parte III pontuações nos estados ON e OFF poderiam ter sido coletadas durante duas visitas consecutivas realizadas no prazo de 6 meses.

Informações sobre tratamento farmacológico incluiu o cálculo de dose total diária de levodopa, tendo em conta as doses equivalentes de outros medicamentos antiparkinsonianos. [16]

Avaliação das características clínicas e estudo de apontamento final

As características clínicas da doença foram definidas de acordo com a avaliação clínica, de acordo com critérios diagnósticos estabelecidos internacionalmente, [17,18] escores da UPDRS e terapia farmacológica atual (Tabela 1). Como nem todos os pacientes foram submetidos a extensa avaliação neuropsicológica, uma validação interna do diagnóstico de demência de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico, Quarta Edição, Text Revision (DSM-IV-TR) foi realizada utilizando dados sobre Mini-Exame do Estado Mental (pontuação <24 0="" p="">
O estado vital e a causa (de acordo com as regras da Classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão) e data da morte foram apurados por meio de ligações de registro com índices de morte ou por um acompanhamento ativo (questionário por telefone para os participantes, os entrevistados proximos e registros municipais). Ocorrência, a data e o local da primeira fratura foi constatada por um acompanhamento ativo (inquéritos por telefone para participantes ou entrevistados próximos) e confirmados pela referência direta para gráficos de descarga específicos. O mesmo método foi utilizado para a apuração de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG). Finalmente, o confinamento de uma cadeira de rodas ou na cama (estágio HY, 5) e qualquer tipo de institucionalização (lar colocação ou admissão a qualquer outra instalação de cuidados de longa duração) foram apurados pelo acompanhamento ativo (inquéritos por telefone para participantes ou respondente substituto).

Análise estatística

As estatísticas descritivas foram fornecidos para as variáveis ​​contínuas e categóricas. Prevalência de pontos finais clínicos através das coortes foram computados juntamente com os seus binomiais IC95%.

Análise transversal. Pacientes casos foram inicialmente agrupados em três coortes de acordo com a duração da doença em avaliação (20-22, 23-25 ​​e ≥26 anos). A abordagem conservadora de uma análise de dados em painel (com um paciente potencialmente ser incluído em diferentes coortes de duração da doença) foi escolhido para atingir o tamanho máximo da amostra e poder estatístico. Modelos lineares gerais, quer com a identidade ou link logit, de acordo com a variável dependente, foram equipados para avaliar a associação de idade de início dicotomizados na mediana da idade da coorte avaliada em um tempo de doença de 20-22 anos (<50 p="">
 Análise de Dados Longitudinais. Pacientes com uma duração da doença em avaliação de 20-22 anos, foram incluídos nesta análise. Os riscos (avaliado como RH e 95% CI) de morte, fratura, o confinamento permanente a uma cadeira de rodas ou na cama, PEG e institucionalização foram analisados ​​com o uso de modelos de regressão de Cox, incluindo variáveis ​​dependentes do tempo. Para preditores apresentando durante o acompanhamento, modelos de Cox dependentes do tempo foram montados. As variáveis ​​não colineares consideradas clinicamente relevantes ou tendo um valor de p ≤0.1 na análise univariada foram retidas no modelo final. Exclusão de variáveis ​​colineares foi baseado no consenso entre os autores e consistência com os dados da literatura. Antes da inclusão no modelo, a interação entre qualquer preditor e idade de início DP (<500 p="">
Todos os valores de p apresentados são bicaudais, e valores de p (...)

Análise transversal

No total, os dados de 401 pacientes foram incluídos na análise de painel. Características gerais (clínicos e demográficos) são apresentados na Tabela 2. Dois e três avaliações estavam disponíveis para 146 e 55 desses pacientes, respectivamente, fornecendo um total de N = 596 visitas de casos (figura 1). Mutações genéticas patogênicos estavam presentes em 28 pacientes, dos quais 24 tiveram início  mais jovem da DP (material suplementar on line http://jnnp.bmj.com/content/86/8/849/suppl/DC1). A exclusão de pacientes com mutações patogênicas não afetou os resultados (dados não mostrados).


Figura 1.

Fluxograma estudo da população do estudo. aEleven de 438 pacientes (2,5%) foram submetidos a uma tomografia computadorizada do cérebro em vez de MRI por razões de segurança (marca-passos cardíacos, N = 6; próteses valvares cardíacas, N = 3; outros dispositivos ou implantes, N = 2). Destes, três pacientes foram excluídos da população de estudo para as principais anormalidades vasculares (DP, doença de Parkinson).

A idade de início foi independentemente associada com a maioria dos sintomas motores e não-motores, pacientes com  início mais jovem de Dp geralmente apresentam doença menos grave e uma melhor resposta à levodopa (ou seja, escores motores UPDRS inferior em apenas no estado ON, mas semelhantes no estado OFF; Figura 2 e Tabela E-1). A duração da doença foi associada com piores sintomas motores não-levodopa responsivos e sintomas não-motores, juntamente com um novo agravamento das flutuações motoras e discinesias (Figura 2 e Tabela E-1). Todos os pacientes experimentaram flutuações motoras durante o curso da doença e a terapia global dopaminérgica permaneceu estável entre os pontos de tempo considerados. A maior parte dos recursos de tratamento não estavam relacionados com a duração da doença, com a exceção da utilização de fármacos antipsicóticos e para o tratamento da hipotensão ortostática (Tabela E-1). Não houve interação significativa entre duração da doença e a idade de início foi observada por todos os pontos finais considerados.

Figura 2.

As características clínicas e demográficas da população do estudo (estudo de painel transversal) pelo tempo de doença e idade de início (* p valor para a duração da doença; ** p valor para a idade de início). Pacientes com idade de início da doença de Parkinson <50> 50 anos na cor preta.

Não houve interação entre idade de início e duração da doença para todos os sintomas motores e não-motores também entre 10 e 20 anos de doença. A única exceção foi a deficiência relacionada com complicações motoras relacionadas com a levodopa, como pacientes com início mais jovem da  DP tendo mais flutuações motoras e discinesias a progressão da doença (para a interação entre a idade de início e duração da doença, p = 0,009 e 0,044, respectivamente, mesa E-2).

Estudo longitudinal

Entre os pacientes com a duração da doença em avaliação de 20-22 anos (n = 320), 17 foram perdidos para follow-up. Por conseguinte, a análise de dados prospectivo invocou uma amostra final de 303 doentes (figura 1).

Os resultados da análise de regressão de risco de preditores de resultados mais frequentes que ocorrem durante um período de acompanhamento médio de 45 meses (percentil 25a-75a, 23-89) são apresentados na Tabela 3. Nenhum dos preditores testados em análise bivariada mostrou uma interação com idade de início antes da inclusão em modelos de risco. Todas as causas de mortalidade foi positivamente associadas com ambos os recursos da linha de base (sexo, idade, disfagia, hipotensão ortostática e instabilidade postural) e eventos dependentes do tempo (fratura e institucionalização). Fraturas foram significativamente associadas apenas com instabilidade postural. Preditores de confinamento permanente para uma cadeira de rodas ou na cama foram institucionalizados (dependente do tempo), idade e instabilidade postural. Discriminação do risco com base em coeficientes de regressão obtidos pelos modelos de Cox prevendo estes resultados foram encontrado por serem bons (Figura E-1). PEG (N = 11) e institucionalização (N = 21) foram resultados menos freqüentes, e foram previstos principalmente (sexo e idade-ajustados) por disfagia (CI HR = 14,44 (95% 3,55-58,74); p <0 p="">
Dos 303 pacientes que entraram no estudo longitudinal, 121 tiveram uma segunda avaliação no nosso instituto (follow-up (média ± SD), 31,5 ± 15,9 meses) entre 23 e 25 anos de duração da doença; Destes, 41 tinham uma terceira avaliação. As características clínicas dos pacientes que tiveram uma ou mais visitas de acompanhamento (N = 121) foram semelhantes às que haviam sido examinados apenas uma vez (N = 199; dados não mostrados).

Discussão

No presente estudo, investigamos uma grande coorte de doentes que atingiram uma duração da doença de 20 anos usando duas abordagens metodológicas diferentes, tais como uma análise transversal retrospectiva e um estudo longitudinal. Na primeira parte do estudo, destacamos o papel central da idade em DP no início na equação que representa a taxa de todos os principais sintomas motores e não-motores, relacionados com a deficiência relacionada à idade diferencial de dopaminérgicos e não-dopaminérgicos sistemas neuronais . Na segunda parte, investigamos o impacto prognóstico das variáveis ​​demográficas e clínicas registradas no ponto de tempo de 20 anos de uma série de resultados de longo prazo relacionados com a DP. No geral, o quadro clínico foi dominado por características motoras levodopa-resistentes, particularmente sintomas axiais, que foram os mais importantes preditores de todos os resultados relevantes. É importante salientar, contudo, que a levodopa não reduz a sua eficácia sobre os sintomas motores da DP dopaminérgica no longo prazo.

O objetivo do presente inquérito não era para fornecer uma descrição do curso da da doença até 20 anos de duração, mas para descrever a doença e as implicações para o resultado de uma série de marcos de doenças quando um paciente finalmente chega a esse ponto do tempo. Esta população é única, como ela sobreviveu, apesar de uma série de fatores de pressão de seleção. [20] Um elemento-chave para tal um longo tempo de doença é a idade de início, o que foi confirmado por ser uma fonte de variabilidade nos principais marcos de deficiência. [3,7,21] Em comparação com estudos anteriores sobre longa duração da DP, nós estratificamos a análise em todos os principais sintmas motores relacionadas com a DP e sintomas não-motores para a idade de início. Esta abordagem permitiu a identificação de um subgrupo de pacientes com DP que foi bastante representativo da população em geral da DP, tendo em vista sua idade comparável no início. [1] Análise de Interação consistentemente mostrou que a idade de início e duração da doença são contribuintes independentes a todos os marcos de deficiência motores e não-motores. É provável que este efeito aplique-se, pelo menos, para além de 10 anos de duração da DP. Por um lado, os estudos longitudinais com um follow-up ≤ 10 anos demonstrou uma interação significativa entre a idade de início e duração da doença em ambos imparidade e sintomas motores levodopa-resistentes e cognitivos. [9,13,22,23] A hipótese de que o principal impacto da idade de início sobre a progressão do processo degenerativo ocorre no início e meados estágios da doença é ainda apoiada por um estudo clínico-patológico recente. [5] Por outro lado, no entanto, os nossos dados em doentes com história de 10-20 anos de doença confirmaram apenas uma maior probabilidade de desenvolver complicações motoras (flutuações motoras e discinesias induzidas por levodopa) em doentes com mais jovem de início DP. [10,24,25] No conjunto, estes dados sugerem uma idade diferencial -relacionada à taxa de progressão apenas no curto prazo, enquanto esses fatores são suscetíveis de terem um efeito aditivo sobre a história natural da DP no longo prazo. [12,26] Essa progressão diferencial de características clínicas são apoiadas por uma progressão mais lenta da perda neuronal em doentes com início mais precoce TP, que têm mecanismos compensatórios mais eficientes. [27] Além de atrasar o aparecimento de sintomas motores, pode-se especular que os melhores mecanismos dopaminérgicos e não-dopaminérgicos compensatórios podem adicionalmente modular sintomas de progressão ao longo do tempo, [28 ] e, possivelmente, explicar a gravidade reduzida de sintomas motores (incluindo os levodopa-resistente) para além de 20 anos em pacientes com idade mais jovem no início. Da mesma forma, como mecanismos compensatórios ocorrem também na doença de Alzheimer e demência por corpos de Lewy, [28,29] pode ser colocada a hipótese de que este efeito Idade-Relacionado semelhante poderia aplicar-se a sintomas não-motores da DP.

Em comparação com os com o início  da DP mais velhos, os pacientes com início mais precoce responderam melhor ao levodopa e tiveram uma menor incidência de principais sintomas não-motores (isto é, demência e psicose) e sintomas axiais (ou seja, distúrbios da marcha e desequilíbrio), com conseqüente perda de independência de acordo com o estágio de HY. [7,10,24,25] No entanto, a idade média de início do DP no subgrupo mais velho, a avaliação de 20 anos foi comparável à da população geral com início mais velho da DP [1] e, mais notavelmente, um grande número de pacientes com início mais velho de  DP ainda eram independentes 20 anos após o início. Assim, demência e levodopa-resistência motora não deve ser considerada inevitável após 20 anos de doença, mesmo em pacientes com idade mais avançada no início. Nossos resultados suportam a conceitualização da fase final de DP como uma definição para ser aplicada aos pacientes que são altamente dependentes de cuidadores para suas atividades de vida diária, [6], independentemente da sua duração da doença. Além idade de início, uma série de outros fatores prognósticos são suscetíveis de influenciar a progressão da incapacidade a longo prazo e ainda precisam ser identificados. Entre esses fatores, status genético [13,30] e tremor motor dominante do    fenótipo motor [10] não desempenham um papel importante em nossa coorte. Esta última observação é consistente com um estudo clínico-patológico em que a apresentação de fenótipo tremor dominante não prevê uma sobrevida maior. [10]

Análise longitudinal confirmou o papel central da disfagia, instabilidade postural e fraturas no prognóstico (morbidade e mortalidade) em estágio avançado DP. [5,31-35] Em contraste com estudos anteriores, a demência não prevê a mortalidade em pacientes que já sobreviveram 20 anos. Apesar de estar associado à mortalidade em análise univariada, a demência previu uma única institucionalização [11], mas não a mortalidade [20] ou fraturas [36] na análise multivariada. Esta discrepância pode ser devido à duração da doença significativamente mais curta na morte, na maioria desses estudos. [5,10,11] Pode-se argumentar que o valor preditivo do comprometimento cognitivo pode ser maior nos estágios iniciais da doença, [37 , 38] enquanto que outros fatores são mais susceptíveis de influenciar o prognóstico uma vez que um paciente atinge o ponto de tempo de duração DP 20 anos. Em particular, nossos dados sugerem que um outro sintoma não-motor, tais como hipotensão ortostática é suscetível de ser subestimada em pacientes assintomáticos e enfatizar a importância da sua avaliação em uma clínica de rotina, mesmo em pacientes com mais início jovem de DP. [31]

Reconhecemos que nosso estudo apresenta algumas limitações. Em primeiro lugar, o viés de inclusão não pode ser totalmente excluído, devido ao desenho do estudo transversal e do ambiente hospitalar, que eram susceptíveis de capturar os pacientes em grupos prognósticos melhores do que os estudos baseados na comunidade longitudinal. Por outro lado, no entanto, o nosso centro de distúrbio do movimento terciário especializado é uma clínica de referência para as terapias em estágio avançado (terapias ou seja, estimulação profunda do cérebro e de infusão) e questões nutricionais (ou seja, disfagia), aumentando assim a frequência relativa de pacientes com doença de longa data. Estudos longitudinais com o objetivo de ir além de 20 anos após o início são claramente fraca potencialmente se grandes populações não são incluídas, e seguir doentes a partir dos primeiros anos da doença também pode levar a viés de inclusão (por exemplo, casos com demência precoce preenchendo os critérios de diagnóstico para demência do corpo de  Lewy [2,21,38]). Em segundo lugar, a natureza retrospectiva do estudo não permitiu levar em conta fatores que afetam potencialmente os resultados. Particularmente, dado que as alterações significativas na abordagem terapêutica ocorreram nas últimas décadas, não se podia excluir que a história farmacológica dos pacientes podia ter afetado o curso da doença em certa medida. Em terceiro lugar, este estudo carece de uma avaliação neuropsicológica sistemática utilizando uma bateria de testes cognitivos abrangente. No entanto, a demência foi diagnosticada por critérios estabelecidos e cruzado e validado com um subgrupo com testes apropriados.

Os principais pontos fortes do estudo são o grande grupo a partir de um único instituto de referência terciária e a abordagem homogênea e padronizada para o paciente em termos de avaliação e tratamento. Nossos achados com início mais jovem da DP estão livres da possível influência do estado genético. [3,29] O papel de principal doença cerebrovascular concomitante na etiologia do declínio cognitivo e características motores levodopa-resistentes [26,39,40] e a perda relacionada de independência nunca foram examinados para além de 20 anos do início. [2,3] Finalmente, apenas a avaliação sistemática na medicação nos estados 'OFF' e 'On' fornecem um quadro clínico confiável da gravidade da doença e incapacidade relacionada, e permite a minimização do efeito de confusão da medicação no equilíbrio relativo entre levodopa-responsiva contra sintomas não-responsivos. [13,37]

Conclusões
A idade de início e duração da doença são determinantes independentes das características clínicas da DP, a longo prazo (20 anos de duração da doença e além). Sintomas axiais-não-responsivos à levodopa são os principais contribuintes para o quadro clínico e os principais preditores de todos os resultados relevantes, enquanto os sintomas não motores dependem em grande medida a idade de início, em vez de duração da doença por si. Este perfil diferente em pacientes mais jovens pode ser devido tanto a uma progressão mais lenta da degeneração neuronal ou melhor resposta dopaminérgica e mecanismos de compensação não-dopaminérgicos, [27-29] ou ambos. Mais pesquisas são necessárias para elucidar os fatores prognósticos para sobrevivência a longo prazo neste segmento da população de pacientes DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedScape.

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