August 9, 2015 - Notícias Neuroscience 09 de agosto de 2015 em Destaque, Neurologia
Um medicamento que já tem sido usado por décadas para tratar a doença hepática pode ser um tratamento eficaz para retardar a progressão da doença de Parkinson, os cientistas da Universidade de Sheffield descobriram.
A pesquisa pioneira conduzida por acadêmicos do Instituto de Neurociência Translacional Sheffield (Sitran), em colaboração com cientistas da Universidade de York, apoia a fast-tracking da droga ácido ursodesoxicólico (UDCA) para um ensaio clínico em doentes com Parkinson.
O Dr Heather Mortiboys, da Parkinson’s UK, pesquisador bolsista sênior na University of Sheffield, explicou: "Temos demonstrado os efeitos benéficos da UDCA no tecido dos transportadores LRRK2 na doença de Parkinson, bem como portadores assintomáticos do LRRK2 atualmente. Em ambos os casos, o UDCA melhorou a função mitocondrial, como demonstrado pelo aumento no consumo de oxigênio e dos níveis de energia celular ".
Oliver Bandmann, Professor de Neurologia e Distúrbios do Movimento da Universidade de Sheffield e neurologista consultor honorário no Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, acrescentou: "Embora tenhamos estado a olhar para os doentes de Parkinson que carregam a mutação LRRK2, defeitos mitocondriais também estão presentes em outras formas esporádicas e hereditárias de Parkinson, onde nós não sabemos as causas ainda. A nossa esperança é portanto, que o UDCA possa ser benéfica para outros tipos de doença de Parkinson e pode também mostram benefícios em outras doenças neurodegenerativas."
Esta imagem é sketchs Sir William Richard Gowers doença de Parkinson.
Uma mutação no gene LRRK2 é a mais comum causa hereditária da doença de Parkinson. No entanto, o mecanismo preciso que leva à doença de Parkinson é ainda pouco claro. Esta imagem é apenas para fins ilustrativos. Imagem esboço de Doença de Parkinson de Sir William Richard Gowers.
A pesquisa também é a primeira a demonstrar os efeitos benéficos do UDCA em neurônios dopaminérgicos, as células nervosas afetadas na doença de Parkinson, num modelo de mosca da doença de Parkinson, que transporta a mesma alteração genética, de alguns com a doença.
O estudo publicado na revista Neurologia é financiado pela Parkinson UK, a Wellcome Trust e pela Fundação Norueguesa Parkinson.
Uma mutação no gene LRRK2 é a única causa hereditária mais comum da doença de Parkinson. No entanto, o mecanismo preciso que leva à doença de Parkinson é ainda pouco claro.
Defeitos na mitocôndria, e como consequência níveis reduzidos de energia, são um fatoror de um número de doenças que afetam o sistema nervoso, incluindo doença de Parkinson e Doença do Neurônio Motor. As células nervosas têm particularmente elevadas demandas de energia, portanto, defeitos de geradores de energia da célula irão afetar crucialmente a sua sobrevivência.
O Professor Bandmann acrescentou: "Na sequência dos resultados promissores de nossa tela de drogas in vitro, estávamos dispostos a investigar e confirmar o potencial de UDCA in vivo - num organismo vivo.
"A UDCA tem sido usada na prática clínica há décadas e, portanto, pode ser avançada rapidamente para a clínica se provar benéfica em ensaios clínicos."
Os colaboradores Rebecca Furmston, de White Rose, estudante de doutoramento, e Dr. Chris Elliott, do Departamento de Biologia da Universidade de York, demonstraram os efeitos benéficos da UDCA in vivo utilizando a mosca da fruta (Drosophila melanogaster). Em moscas da fruta, os defeitos mitocondriais causadas pela mutação LRRK2 para neurônios dopaminérgicos podem ser monitorado através da perda progressiva da função visual. As moscas com a mutação mantiveram a resposta visual quando alimentados com UDCA.
O Dr Elliott disse: "O tratamento de moscas da fruta que transportam o gene LRRK2 defeituoso com UDCA mostrou um profundo resgate de sinalização dopaminérgica. Alimentando as moscas com UDCA a meio da sua vida diminui a taxa na qual o cérebro da mosca, em seguida, degenera. Assim, os agentes de resgate mitocondriais podem ser uma nova estratégia promissora para a terapia modificadora da doença em LRRK2 relacionada com Parkinson. "
O Dr Arthur Roach, Diretor de Pesquisa e Desenvolvimento da Parkinson UK, que cofinanciou o estudo, disse: "Há uma tremenda necessidade de novos tratamentos que possam retardar ou parar o Parkinson.
"Por causa desta urgência, testes de drogas como UCDA, que já estão aprovados para outros usos, são extremamente valiosos. Eles podem salvar anos, e centenas de milhões de libras.
"É particularmente encorajador neste estudo que, mesmo em concentrações relativamente baixas do fármaco no fígado ainda tinha um efeito sobre as células de Parkinson cultivadas em laboratório.
"Este tipo de pesquisa de ponta é a melhor esperança de encontrar melhores tratamentos para pessoas com Parkinson em anos, não em décadas".
Sobre esta pesquisa neurologia
Fatos:
Efetuar operações de salvamento acentuada com a droga UDCA em baterias de células (mitocôndrias) na doença do tecido doente de Parkinson
Primeiro estudo para demonstrar os efeitos benéficos do UDCA sobre as células nervosas afetadas na doença de Parkinson num modelo animal genético da doença de Parkinson
UDCA já está aprovado para uso em doenças do fígado humano
Os resultados do estudo apoiam a rapidez dos UDCA para ensaios clínicos e poderiam economizar anos de pesquisa e centenas de milhões de libras
Fonte: Am Pullan - University of Sheffield
Fonte da imagem: A imagem é creditado a Sir William Richard Gowers e está no domínio público
Investigação original: Abstract para "UDCA exerce efeito benéfico sobre a disfunção mitocondrial em portadores LRRK2G2019S e in vivo" por Heather Mortiboys, Rebecca Furmston, Gunnar Brønstad, Jan Aasly, Chris Elliott, e Oliver Bandmann em Neurologia. Publicado on-line 07 de agosto de 2015 doi: 10,1212 / WNL.0000000000001905
Resumo
UDCA exerce um efeito benéfico sobre a disfunção mitocondrial em transportadores LRRK2G2019S e in vivo
Objetivo: Para caracterizar ainda mais a disfunção mitocondrial no mutante LRRK2G2019S da doença de Parkinson (DP) de tecido do doente (M-LRRK2G2019S), determinar se o ácido ursodesoxicólico (UDCA) também exerce um efeito benéfico sobre a disfunção mitocondrial manifestativo em portadores da mutação LRRK2G2019S (NM-LRRK2G2019S), e UDCA para avaliar o seu efeito benéfico sobre a disfunção neuronal in vivo.
Métodos: adenosina 5'-trifosfato (ATP), os níveis intracelulares, consumo de oxigênio e atividade dos complexos individuais da cadeia respiratória mitocondrial, bem como a morfologia mitocondrial foram medidos em M-LRRK2G2019S, NM-LRRK2G2019S, e controles. UDCA foi avaliado para o seu efeito de salvamento em níveis intracelulares de ATP em Nm-LRRK2G2019S e num modelo transgênico de mosca LRRK2 com expressão de LRRK2G2019S dopaminérgica.
Resultados: parâmetros cruciais da função mitocondrial foram igualmente reduzidas em ambos M-LRRK2G2019S e NM-LRRK2G2019S com uma diminuição específica na atividade IV complexa da cadeia respiratória. A disfunção mitocondrial precede alterações na morfologia mitocondrial, mas é normalizada após knockdown mediado por siRNA de LRRK2. A UDCA melhorou a função mitocondrial em NM-LRRK2G2019 e resgatou a perda da função visual em LRRK2G2019S de moscas.
Conclusão: Há comprometimento pré-clínico claro da função mitocondrial em NM-LRRK2G2019S que é distinto do comprometimento mitocondrial observado na DP relacionada com parkin. O efeito benéfico do UDCA na função mitocondrial em ambos NM-LRRK2G2019S e M-LRRK2G2019S, bem como sobre a função de neurônios dopaminérgicos que expressam LRRK2G2019S sugere que o UDCA é uma droga promissora para futuros ensaios neuroprotetores.
"UDCA exerce efeito benéfico sobre a disfunção mitocondrial em portadores LRRK2G2019S e in vivo" por Heather Mortiboys, Rebecca Furmston, Gunnar Brønstad, Jan Aasly, Chris Elliott, e Oliver Bandmann em Neurology. Publicado on-line em 07 de agosto de 2015. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Neuroscience News.
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